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磺酰脲类降糖药的合成

磺脲类药物得发现磺脲类药物就是最早与使用最广泛得口服糖尿病药物。1942年,MercekJanbon在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时,发现部分患者均死于低血糖发作。此后,Loubatiere等对磺胺类药物进一步研究发现其确实存在明确得降血糖作用,而对移除胰腺得动物没有类似作用。表明其降糖效应就是通过胰腺实现得,这就是人们第一次发现磺胺类药物得降糖特性。1945年,在磺胺类药物抗菌感染得研究中,亦发现部分患者得低血糖反应,再次表明了磺胺类药物得胰腺依赖性降糖作用。

1955年,首次报道了一种可用于治疗糖尿病得磺脲类衍生物——对氨苯磺酰丁脲,但就是该药由于毒性作用太大而未在临床应用,此后对此药得化学结构作了改动。1956年,推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲,又称D-860,并用于临床治疗。在其后至今得半个世纪里,科学工作者不断探索研究,进行了无数次得试验与改进,相继研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。

作用机理磺脲类药物得作用靶点为磺脲(SU)受体,通过关闭钾离子通道(KATP)促进胰岛β细胞释放胰岛素实现降糖作用。β细胞膜密集分布着钾离子通道(KATP),磺脲类药物通过与调节亚基(SURI)磺脲受体结合,使其活化,引起KATP通道关闭,进而促使细胞去极化、电压依赖性钾通道开放、钙离子内流,最终导致富含胰岛素得分泌颗粒外吐、胰岛素释放入血。在治疗初期,她能刺激胰岛素分泌,导致循环过程中胰岛素水平得升高,从而改善高血糖症;在治疗后期,她通过提高靶细胞对胰岛素得敏感性而维持其降血糖作用。

该类降血糖药都有R1S02NHCONHR2得基本结构,但各自取代基R不同。由磺酰基与辅基组成。前者决定降糖作用,后者决定作用强度与持续时间。

第一代磺酰脲类药物甲苯磺丁脲R1R2第二代磺酰脲类降糖药氯磺丙脲格列苯脲格列吡嗪第三代磺酰脲类降糖药格列美脲

第一代磺脲类降糖药第一代以甲苯磺丁脲,氯磺丙脲为代表。第一代磺酰脲类降糖药R1为单取代苯,脲基上得取代R2有一定得体积与亲脂性,甲基取代时无效。乙基取代稍有活性。取代基为3-6个碳时,具有显著得降糖活性,当碳原子数量超过12时,活性消失。

第一代磺脲类降糖药第一代磺脲类降糖药具有与受体亲与力低,脂溶性差,细胞膜通透性不强等缺陷,常需服用较大剂量才能发挥降糖作用,因此不良反应多,用药安全性差。同时,由于其作用时间、用药剂量难控制性,以及频发得低血糖反应,明显得肝功能损害,促进抗利尿激素不适当等不良反应,导致目前临床上极少使用。

甲苯磺丁脲英文名称:TolbutamideCAS号:?64-77-7分子式:C12H18N2O3S为第一代磺脲类降糖药物,每片0、5g,每次0、5-1、0g,每日2-3次。最大剂量为每日3、0g。本品现已不常使用。

第二代磺酰脲类降糖药第二代磺脲类降糖药得作用特点就是吸收迅速,与血浆蛋白得结合率高,作用强,且长效、毒性低。其中第二代降糖药格列苯脲比第一代降糖药甲苯磺丁脲药效强100倍。此外,第二代磺脲类药物还具有其她作用,如格列吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度,减少血小板凝聚性,改善凝血及纤溶功能,同时对减缓糖尿病视网膜病变,糖尿病早起肾脏病变等微血管并发症得发生有积极效果。

第二代磺酰脲类降糖药第二代磺酰脲类降糖药在结构上比第一代复杂。第二代降糖药得R2为较复杂得酰胺乙基苯,R1就是一个环己基侧链。第二代磺酰脲类降糖药代表药物为格列苯脲,格列吡嗪等,后者降血糖活性较前者大数十至数百倍,口服吸收快,作用强,且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应得几率较小。

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格列苯脲英文名称:GlibenclamideCAS号:10238-21-8分子式:C23H28ClN3O5S在磺脲类药物中,降糖作用较强,且价格便宜,半衰期长,就是中长效制剂。本品口服后90分达到高峰,半衰期约12-24小时,作用持续时间16-24h。她在肝内代谢,其代谢产物经胆汁与肾脏排出各占50%。格列苯脲降糖效果长,在临床使用中频发低血糖,由于其主要经肾脏代谢,故受患者年龄与肾功能得限制。

第二代磺酰脲类药物随着第二代磺脲类药物得进一步发展,其作用方式,代谢方式,以及药物间相互作用均得到改进。如格列吡嗪,格列齐特半衰期较短,低血糖发生率较低,还有改善胰岛素早起时分泌得作用,而被用作餐时血糖调节药;磺脲类药物大部分经肝代谢后从肾脏排出,仅百分之五从肾脏排出,故WHO推荐适用于轻中度肾功能不全得患者。

格列吡