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毒理学知识总结

一、肝脏生化检查

通过化学分析和生物化学的方法，可观察肝脏中某些成分及其含量的变化，从而弄清肝脏损害情况及可能机制。

（1）肝细胞内的化学成分变化

肝脂肪含量肝脏实质细胞中脂质含量变化反映某些肝脏损害的程度。对某些能引起脂肪肝而很少引起坏死的肝脏毒物（硫氨酸、磷等），测定肝组织中三酰甘油含量，常比血清酶检查更敏感，并常常呈量一效关系。

糖原某些化学致癌物，在染毒早期可使肝组织内糖原发生显著变化。

酶和辅酶的测定大多数情况下，肝脏中酶活力的变化对确定肝脏损害意义不大。但某些具有特异性的酶，如G-6-P（葡萄糖-6-磷酸酶），ACP（酸性磷酸酶）和OCT（鸟氨酸氨甲酰基转移酶）分别来自内质网、溶酶体和线粒体，其活性改变对于肝脏毒物的毒性评价及机制研究可提供实验依据。很多肝脏毒物还可引起肝脏GSH、ATP、NADPH等含量减少。

脂质过氧化产物的测定脂质过氧化与某些肝损害有关。如CCl4染毒后，不饱和脂肪酸含量减少，饱和脂肪增多，共轭二烯、丙二醛增加，就是其证据。

（2）常用的反映肝功能的生化检查

①药物代谢试验因药物和其他外源性化学物质的代谢主要经肝微粒体酶催化，故肝脏对它们的代谢能力可用来作为肝损害程度的指标。常用巴比妥类药物引起睡眠时间的长短反映肝脏受损害的程度。具体做法是将一定剂量的巴比妥类药物物（苯巴比妥、硫贲妥钠、戊巴比妥均可）给予小鼠，观察小鼠睡眠时间（从翻正反射消失到恢复所经历的时间），因这类药由肝脏微粒体酶催化代谢，而睡眠时间长短与肝损害程度呈相关性，肝脏损害严重者，睡眠时间延长。

②染料排泄试验染料排泄试验可反映肝细胞在摄取、贮存、结合、排泄入胆汁各阶段的功能。常用的染料有磺溴酞（BSP）和靛青绿（ICG）。

③血清酶学检查是目前广泛使用的，较为敏感的检査肝损害的重要方法，被称作肝毒性的生物标记。其基本原理在于肝损害时，酶由细胞内大量释放入血。

各种血清酶在不同类型肝损害时敏感性并不一致，可以分为四类：第一类主要反映胆汁淤积性损害。此类酶有：碱性磷酸酶（AKP）、5＇-核苷酸酶（5′-NT）、亮氨酸氨肽酶（LAP）、Y-谷氨酰转肽酶（GCT）。第二类主要反映肝实质细胞损害。此类酶有：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、苹果酸脱氢酶酶（MDH）、乳酸脱氢酶（LDH）、果糖-1，6-二磷酸醛缩酶酶（ALD）、丙氨酸氨基转移酶晦（ALT）、异柠檬酸脱氢酶（ICDH）、谷氨酸脱氢酶（CDH）、鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OCT）、山梨酸脱氢酶SDH）、乳酸脱酶同工酶区带-5（LDH5）、果糖单磷酸醛缩酶（F-P-ALD）、精氨酸酶。第三类主要反映肝外组织损害。此类酶有：肌酸磷酸激酶（CPK）。第四类酶反应与前三种相反，肝损害时酶活性降低。此类酶有：胆碱酯酶（CHE）。

二、药物肾毒性的主要机制

（一）细胞毒作用

肾毒性药物可通过不同的机制，如产生自由基损伤线粒体功能，或影响溶酶体膜等，直接损伤肾小管细胞膜而造成肾损害。这种损害通常与药物剂量有关。

（二）免疫损害

具有半抗原性的药物与肾组织蛋白结合后作为全抗原，致敏肾组织而引起变态反应（Ⅱ型变态反应或Ⅲ型变态反应），从而导致肾小球或肾小管的损害，这种损害与药物剂量无关。

（三）降低肾血流量

非甾体抗炎药能抑制肾脏前列腺素合成，降低肾血流量，影响肾功能，严重时导致不可逆的肾毒性。如该类药物引起的肾乳头坏死，可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关

（四）机械性损害

难溶解的药物结晶，沉着在肾小管，引起肾损害。如磺胺结晶引起的血尿。

第二节药物对心血管系统的毒性作用及机制

心血管系统是多种药物的毒性作用部位，药通过直接作用于血管平滑肌或交感神经，升高或降低外周阻力，导致血压的改变；通过损伤血管内皮和平滑肌细胞的功能，导致动脉粥样硬化、组织液生成增多及水肿、甚至出血；通过改变生物化学通路能量代谢、心肌细胞结构及功能、电生理学及心肌收缩性，产生心脏毒性，最终表现为心排血量减少和外周组织灌注量降低。药物心血管毒性作用的具体分子靶位包括:细胞膜表面受体与转运体、第二信使系统、离子通道、离子泵、酶等。在心血管部位神经递质的释放异常亦可影响心血管的功能而产生毒性作用。

一、血压异常

（一）高血压

一很多药物能引起血压的异常升高，使收缩压大于140mmHg及舒张压大于90mmHg，严重时造成血压骤升，尤其是当药物引起交感神经过度兴奋或单胺类递质释放增加时，如肾上腺素受体激动药、单胺氧化酶抑制剂，剂量过大或快速静脉注射可使血压骤升。血压过高使心室射血所遇的阻力过大，心肌后负荷过重，长此以往，患者可能出现左心室代偿性肥大、心脏扩大甚至心衰。此外，血压过高，血管壁也容易受损，如若累及脑血管，可发生脑出血。

人体的循环血量在神经和体液因素的调节下是相对恒定的，然而，多种药物可造成体液潴留