线粒体遗传病.ppt

在人类每个细胞的线粒体内含有多拷贝小环状双链DNA，称为线粒体DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）。是独立于细胞核基因组外的又一个基因组。

线粒体具有自主的半保留复制能力和特有的遗传信息系统，故又把线粒体DNA称为第25号染色体或染色体M。;虽然mtDNA数量少于细胞全部DNA量的1%，但人体组织细胞生命活动所需化学能量——三磷酸腺苷（ATP）的90%是由线粒体经氧化磷酸化过程产生的。

线粒体功能障碍直接影响到人体各种生物学功能，致使某些疾病的发生。其中由于mtDNA的基因突变所导致的疾病称为线粒体遗传病。

;到目前为止，已经发现100多种不同类型的mtDNA重排和50多种mtDNA点突变与人类疾病相关。

;第一节?

线粒体DNA的结构与遗传特征;线粒体DNA的结构特点

;线粒体基因组序列（又称剑桥序列）的测序已在1981年完成。

总长度仅16569个碱基对，为一个双链环状的DNA分子，外环为重链（H），内环为轻链（L），这是根据它们的转录产物在氯化铯（CsCI）中密度的不同而区分的。两条链的碱基组成有很大差别，H链富含G，而L链多含C。重链和轻链上的编码物各不相同。

;线粒体DNA含有37个基因;线粒体DNA的遗传特性

;?

;对人类寻根或人类起源的研究

线粒体染色体上的一个非编码区（D环）具有高度的序列特异性（多态性），可以精确识别个体与他们母方之间的亲缘关系，因此它已用于解决独特的人权问题。;对衰老的研究

mtDNA突变随年龄增加而增加，人的衰老与mtDNA突变的积累呈正相关。;（一）mtDNA复制具半自主性

是指mtDNA具有自主的半保留复制能力，但是mtDNA的复制、转录和翻译等都受细胞核基因的控制。;（二）线粒体基因排列非常紧凑

不含内含子，也很少有非翻译区。因此，mtDNA的任何突变都会累及到基因组中的一个重要功能区域。

（三）mtDNA为高效利用DNA

其DNA序列中几乎不含终止密码，仅以U和UA结尾。

;（四）mtDNA具有高突变率

mtDNA的突变率高于核内DNA（10倍以上），因为mtDNA缺少组蛋白的保护并缺乏修复能力。

（五）mtDNA的密码子不同于通用密码子

部分mtDNA的密码子不同于核内密码子。最典型的是mtDNA中UGA编码色氨酸??而不是终止密码子。;（六）mtDNA的多质性（polyplasmy）

每个细胞内约含有数百个线粒体，并且每个线粒体中含有5～10个拷贝的mtDNA分子，即线粒体基因组（血小板和没有受精的卵子例外，它们中的每个线粒体只含有一个拷贝的mtDNA），这样在每个细胞中就含有成百上千个mtDNA的拷贝。;（七）异质性（heteroplasmy）

如果一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的线粒体基因组，或者都是野生型，或者都是突变型，称为纯质性（homoplasmy）。

而突变型和野生型线粒体共存于一种细胞或组织的现象，就是异质性。;在细胞分裂过程中，线粒体和mtDNA是被随机分配到子细胞中的，因为mtDNA的遗传不遵循孟德尔定律。

子细胞可以出现三种基因型：

纯合的突变型mtDNA

纯合野生型mtDNA

突变型和野生型mtDNA的杂合;（八）mtDNA为母系遗传（maternalinheritance）

mtDNA基因组是严格按照母系遗传方式，即随细胞质遗传的，所以又称核外遗传。

因为在精卵结合形成受精卵时，几乎没有精子细胞质的参与，线粒体的这种传递方式称为母系遗传。

其特点是，母亲把她的mtDNA传递给儿子和女儿，但只有女儿能将mtDNA传递给下一代。因此，线粒体突变基因及其表型几乎全部由女性患者传递。;;（九）阈值效应（thresholdeffect）

突变的mtDNA的表达主要由特定组织中突变型与野生型mtDNA的相对比例决定。

把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍的最少的突变mtDNA分子称为阈值效应。

;必须注意阈值效应是一个相对的概念。

不同组织对氧化磷酸化代谢损伤的反应不同，引起细胞功能障碍所需的突变mtDNA数量也就不同。

疾病表型的出现与否以及严重程度，取决于两方面的因素：

一方面突变型与野生型mtDNA的相对比例；

另一方面，组织细胞对能量的需求。

;各种组织对氧化磷酸化的依赖性有所不同，脑、骨骼肌、心脏、肾脏、肝脏，对能量的依赖性依次降低。比如，肝脏如有80%的突变mtDNA分子也不会表现出症状，但同样比例的突变mtDNA在肌肉或脑组织中就会表现出病理症状。因此