糖皮质激素的作用机理.ppt

关于糖皮质激素的作用机理第1页，共34页，星期日，2025年，2月5日简介糖皮质激素是世界上最广泛使用的药物，对多种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。起效快，但其应用受限于全身各系统的副作用。第2页，共34页，星期日，2025年，2月5日慢性炎症性疾病的分子机制慢性炎症性疾病，包括了许多炎症细胞及免疫细胞的浸润和活化，这些细胞能释放多种炎症介质，影响和激活炎症位置上的实质细胞第3页，共34页，星期日，2025年，2月5日慢性炎症性疾病的分子机制由于不同的细胞、介质的参与，使慢性炎症性疾病炎症反应的方式明显不同，但全都是以多种炎症性蛋白表达的增加为特征，这些炎性蛋白中有些是在全部炎症性疾病中普遍存在，而另一些就仅限于某一种特定的疾病。第4页，共34页，星期日，2025年，2月5日慢性炎症性疾病的分子机制大部分这些炎症性蛋白表达的增加是通过前炎性转录因子—如NF-κB（肿瘤坏死因子-κB）和AP-1（激活蛋白-1）的活化来调节基因转录水平在所有炎症性疾病中，这些前炎症性转录因子被活化，在扩大和维持这些炎症性进程起着重要的作用第5页，共34页，星期日，2025年，2月5日糖皮质激素的作用机制1、基因途径2、非基因途径第6页，共34页，星期日，2025年，2月5日基因途径与胞浆内的GR（糖皮质激素受体）或MR（盐皮质激素受体）结合才能起作用。过程：a糖皮质激素被动弥散进入细胞；b与GRα结合后，使其脱离HSP（热休克蛋白）而成为激活状态；c糖皮质激素-GRα复合物迅速进入细胞核，与染色体上的糖皮质激素反应原件结合，启动或抑制其下游的基因表达，从而发挥生物效应。第7页，共34页，星期日，2025年，2月5日非基因途径1、特异性非基因途径，糖皮质激素于其受体结合后，通过激活第二信使，抑制磷脂酶A途径发挥效应2、非特异性非基因途径，可能由于糖皮质激素的亲脂特性，使之溶入细胞的各种脂质膜结构中，通过影响细胞的能量代谢和稳定溶酶体膜而发挥某些效应。非基因途径目前尚未完全阐明。第8页，共34页，星期日，2025年，2月5日糖皮质激素的药物代谢动力学第9页，共34页，星期日，2025年，2月5日临床上常用的糖皮质激素的药物特点名称等效剂量（mg）相对抗炎活性水钠潴留血浆半衰期（h）血浆结合蛋白药效维持时间氢化可的松20121.7~2.1CBG、白蛋白8~12泼尼松5412.9~4.1CBG、白蛋白18~36泼尼松龙5412.7~4.1CBG、白蛋白18~36甲泼尼龙4501.6~3.4白蛋白18~36地塞米松0.752704.1~5.4白蛋白36~54注：CBG，类固醇结合球蛋白第10页，共34页，星期日，2025年，2月5日影响糖皮质激素血药浓度的药物第11页，共34页，星期日，2025年，2月5日增加糖皮质激素血药浓度的药物第12页，共34页，星期日，2025年，2月5日药物非双氢吡啶类钙离子拮抗剂（硫氮唑酮和维拉帕米）克拉霉素与红霉素抗真菌药（咪唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑）环孢素A雌激素与孕激素影响机制抑制CYP3A4，（细胞色素P450的同工酶），可使甲泼尼龙的AUC（药物浓度-时间曲线下面积）上升150%，但仅使泼尼松龙清除率略有下降抑制CYP3A4，使甲泼尼龙清除率下降约40%~65%，但对泼尼松龙影响不大抑制CYP3A4，可使甲泼尼龙的AUC上升135%~300%，但对泼尼松龙影响不大使泼尼松龙清除率略有下降可以刺激肝脏合成CBG，使糖皮质激素更多地与之结合，血浆中的总浓度可提高1倍，但游离的糖皮质激素的量多保持不变（一般不需要调整剂量）第13页，共34页，星期日，2025年，2月5日降低糖皮质激素血药浓度的药物第14页，共34页，星期日，2025年，2月5日氨鲁米特抗酸类药物巴比妥类胆汁酸结合剂（考来烯胺）利福平卡马西平缩短地塞米松的血浆半衰期降低口服糖皮质激素的吸收使诱导CYP3A4，使泼尼松龙、甲泼尼龙的代谢速度提高40%~200%在肠道内结合口服的糖皮质激素，减少其吸收诱导CYP3A4，可使泼尼松龙的AUC下降60%诱导