药物设计基本原理和方法.ppt

**是以已知药物为先导化合物,经结构修饰、结构改造而得到的新化学实体,**Ame-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.**ADMET(药物的吸收,分配,代谢,排泄和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和药物筛选中十分重要的方法。**上述原则只限于化合物经被动扩散机理的吸收。化合物的柔性不宜过强。否则会存在许多种构象化合物不得含有重金属和反应活性基团。**A：Absorption：药物从作用部位进入体循环的过程

D：Distribution：药物吸收后通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程

M：Metabolism（Biotransformation）：药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发生结构转化的过程

E：Excretion：药物以原型或者代谢产物的形式排出体外的过程

T：Toxcity：药物对机体的毒性

药物早期ADME/T性质评价方法可有效解决种属差异的问题，显著地提高药物研发的成功率，降低药物的开发成本，减少药物毒性和副作用的发生，并能指导临床合理用药。

**如抗肿瘤药长春碱、细菌发酵得到的青霉素**如最早从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因（Cocaine），经结构简化，除去五元环，得到β－优卡因，经研究发现，酯的结构是必需的药效团，而杂环是可以简化的，继续简化得到对氨基苯甲酸酯类局麻药普鲁卡因（Procaine）。**从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇（Paclitaxel,Taxol）是一种二萜化合物类的抗癌药。但红豆杉树生长慢，来源有限，紫杉醇含量低，约为0.01%，而且水溶性差，以它作为先导物进行结构修饰，优化得到半合成的多西紫杉醇（Taxotere），水溶性好，抗肿瘤作用比紫杉醇强1倍。抗癌药物-治疗卵巢癌药物

处方药:处方药

包装规格:20毫克/0.5毫升/瓶

销售单价(美元US$):729美元

销售单价(人民币RMB):4,812元

计价单位:瓶**1929年，英国医生Fleming发现已接种金黄色葡萄球菌的平面皿被霉菌污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他联想到可能是霉菌的代谢产物对金黄色葡萄球菌有抑制作用，因此把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从此揭开了青霉素研究的序幕。**沙海葵毒素(Palytoxin)是从海洋Palythoa属的腔肠动物所得的一个剧毒的、水溶性物质。它是Polyketide,而不是多醣或多肽。除天然高分子化合物外,它是分子最大和最复杂的化合物之一含有129个碳原子,64个手性中心。。其毒性远远超过河豚毒素和海藻毒素。它对动物具有独特的生物作用,例如具有强烈的血管收缩和冠状痉挛作用。鼠的腹腔注射半致死量(LD_(50))是0.4微克/公斤。双键氢化后或用0.1NNaOH处理后,其毒性完全消失。也具有抗癌活性。机制尚不明，正在深入研究，有望成为新型心血管药物和抗癌化疗药物含有64个手性中心和7个可异构双键，理论上的立体异构体的数目为2的71次方个。其全合成在1994年由哈佛大学化学系教授Y.Kishi的研究小组完成(JACS,1994,116,11205;JACS,1989,111,75257530)。其关键中间体海葵毒素羧酸(即从C1处开始的含有全碳骨架的羧酸)被分割成8个小的片段分别合成，最后用汇聚法连接，这也大大降低的合成的难度。海葵毒素的全合成是人类目前为止合成的最大个的单分子化合物，被誉为有机合成的珠穆朗玛峰。

**体内的组胺有多种生物活性，组胺的受体有H1、H2等亚型，可产生不同的生理活性。以H受体的配体组胺为先导化合物，保留乙胺链，对咪唑部分进行改造，设计出了H1受体拮抗剂，因而发展了H1受体拮抗剂类的抗过敏药。组胺作用于H2受体时，可刺激胃酸分泌。通过研究H2受体的功能和组胺的结构后，以组胺为先导物进行化学修饰，发现了H2受体拮抗剂类抗溃疡药物，如西咪替丁（Cimetidine）等，用于溃疡病的治疗。**血管紧张素转化酶抑制剂ACEI是目前临床上使用的治疗高血压最为常用的药物。**药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，在发现了先导化合物后，就要对先导化合物进行合理的结构修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化（LeadOptimization）。优化后的结构往往具有更理想的理化性质，或者具更良好的药物动力学性质，或者