布地奈德福莫特罗-药理篇.pptxVIP

为哮喘患者而生

——信必可卓越疗效的药理学基础审批编号：92.536,022-2015/05/20

1布地奈德：长效抗炎、唯一孕期B类ICS提纲

常见ICS的化学结构1.BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C412.HochhausG,etal.AnnAllergyAsthmaImmunol2007;98(Suppl2):S7–S15所有糖皮质激素均含21个碳原子的基本甾核1C21位游离羟基布地奈德(BUD)16α、17α位亲脂性乙酰基团2二丙酸倍氯米松(BDP)丙酸氟替卡松(FP)糠酸莫米他松(MF)

结构小不同，作用大不同

布地奈德独特分子结构奠定了其药理学特性高气道选择性全身效应低长效抗炎16α/17α位亲脂性乙酰基团C21位游离羟基高受体亲和力1高气道滞留率1肝脏首过效应*强1独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间1*肝脏首过效应：指某些药物在首次通过肝脏时，部分被代谢灭活而使进入体循环的药量减少。2

布地奈德独特的酯化作用BrattsandR,etal.ClinTher2003;25(SupplC):C28-C41④酯化布地奈德在酯酶的作用下缓慢释放出布地奈德，再与GCS受体结合，发挥抗炎作用一部分布地奈德与糖皮质激素（GCS）受体结合发挥抗炎作用未与GCS受体作用的布地奈德发生酯化作用，生成酯化布地奈德无活性的酯化布地奈德在细胞内形成“布地奈德”池

布地奈德酯化作用带来的临床意义：

在气道的抗炎时间显著延长用药12小时后TNF-?浓度(pg/mL)3503002502001501005000.9%盐水p0.05布地奈德

氟替卡松n=20n=23n=23切除肾上腺的大鼠：布地奈德和氟替卡松（25nmol/kg）气管内滴注，6小时后在气管内滴注脂多糖（LPS），再过6小时后进行气管和主支气管灌洗，检测灌注液TNF-α水平

布地奈德是目前FDA批准的

唯一孕期B类*吸入型糖皮质激素*孕期B类：动物实验阴性，无人体资料。或动物试验阳性，但大量的人体临床应用数据阴性。瑞典医学出生登记数据库：瑞典99%孕妇（1995-1998）孕早期使用布地奈德N=2968普通孕妇人群胎龄出生体重身高死胎多胎两组无差异

提纲福莫特罗：速效、长效、量效，全身效应短暂布地奈德：长效抗炎、唯一孕期B类ICS

福莫特罗1-3分钟快速起效SeberováE,AnderssonA.Oxis(formoterolgivenbyTurbuhaler)showedasrapidanonsetofactionassalbutamolgivenbyapMDI.RespirMed2000;94:607–611福莫特罗都保9μg福莫特罗都保4.5μg沙丁胺醇pMDI200μg沙丁胺醇pMDI100μg安慰剂给药后时间(分钟)051015202530051015202530所有药物与安慰剂相比p0.001双盲、双模拟、交叉研究n=36自基线FEV1的变化百分比(%)

适中的亲水性和亲脂性

使福莫特罗能够快速起效、同时具有长效作用沙丁胺醇福莫特罗沙美特罗受体亲和力高高高起效速度快快慢支气管舒张作用的持续时间短长长激动剂活性完全激动剂完全激动剂部分激动剂亲脂性低中高长效速效量效

福莫特罗具有量效关系PohunekP,etal.PediatrAllergyImmunol2004:15:32–39剂量显示在对数标度上福莫特罗沙美特罗剂量(μg)与安慰剂相比的平均12小时FEV1改善（%随机、双盲、不完全交叉研究：中重度哮喘患儿（N=68），年龄7-17岁503.3福莫特罗3.3μg改善12小时平均FEV1与沙美特罗50μg相当**95%CI:0.6-8.04.591836

福莫特罗全身效应短暂吸入福莫特罗以后肺部效应和全身效应示意图1.PalmqvistM,etal.EurRespirJ1997;10:2484-24892.BorgstromL,etal.AmJRespirCritCareMed1996;153:1636–16403.TottermanKJ,etal.EurRespirJ1998;12:573-579.4.RosenborgJ,etal.EurJClinPhamacol2000;56:363-370No.3吸入型福莫特罗作用时间长（12小时）典型吸入型短效β2激动剂一般作用时间为4-6小时c和d：两个研究已经证明，福莫特罗在高剂量时全身效应时间短，