肝功能障碍患者合理用药 (2).ppt

关于肝功能障碍患者合理用药(2)第1页，共32页，星期日，2025年，2月5日**药物肝脏－肾脏与药物体内处置肝脏代谢（失活）（活化）肾脏排泄胆道排泄肝功能障碍药效增强药效降低肾功能障碍药物蓄积经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加第2页，共32页，星期日，2025年，2月5日**肝功能不全（hepaticinsufficiency） 当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。肝性脑病 严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊乱，又称为肝功能衰竭（hepaticfailure）。第3页，共32页，星期日，2025年，2月5日**肝脏疾病常见的原因生物性因素 病毒、细菌、寄生虫等化学性因素 工业毒物、抗生素、药物 慢性酒精中毒遗传性因素 肝豆状核变性、原发性血色病等免疫性因素 原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等营养性因素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等第4页，共32页，星期日，2025年，2月5日**肝功能障碍病理生理改变药动学改变吸收分布代谢排泄药效学改变基础内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则Outline第5页，共32页，星期日，2025年，2月5日**一、肝功能障碍时的病理生理改变门静脉高压：肝窦血流受阻→肝窦压肝血流量下降侧支循环的建立与扩大：门静脉～体静脉-广泛交通支水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白↓胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活凝血功能障碍第6页，共32页，星期日，2025年，2月5日**二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量下降侧支循环的建立蛋白质合成减少生物转化功能障碍胆汁排泄障碍病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄肝功能不全患者第7页，共32页，星期日，2025年，2月5日**——吸收药物→胃肠道→血液第8页，共32页，星期日，2025年，2月5日**“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立口服药物→肠道吸收→门静脉→肝脏→代谢50%－75%体循环→→全身组织器官肝硬化时Fig1a-normalanatomyFIG1b-ThearchitectureofintrahepaticshuntFig1c-Theextrahepaticshunt第9页，共32页，星期日，2025年，2月5日**具有“肝首过消除效应”的药物 如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、“他汀”类(生物利用度＜20%)、硝苯地平、尼群地平(＜30%)、利多卡因等药物效应变化→增强：1多数口服药物生物利用度增加2“肝首过效应（liverfirstpasseffect)”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至200%第10页，共32页，星期日，2025年，2月5日**低蛋白血症：效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高 Vd低→疗效显著影响毒副反应↑低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（%）药物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲＞70115保泰松98400——分布高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争结合白蛋白，使血液中游离药物浓度↑第11页，共32页，星期日，2025年，2月5日**——代谢影响因素药物效应变化结果有效肝细胞数量减少药物的摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流肝首过清除减少肝药酶CYP450含量减少、活力降低与肝药酶（CYP450）相关的药物代谢减慢，药物消除延迟胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟摄取↓→代谢↓→消除↓ t1/2↑药效增强、药物蓄积肝功能不全对药动学最重要的影响环节第12页，共32页，星期日，2025年，2月5日**肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应 利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等