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从机制看他克莫司治疗狼疮性肾炎的临床应用

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1.狼疮性肾炎的发病机制2.从机制看他克莫司治疗狼疮性肾炎的临床价值3.他克莫司治疗狼疮性肾炎的临床研究进展CONTENTS

狼疮性肾炎的发病机制01

NatRevNephrol.2023May24.5核酸免疫复合物补体溶酶体线粒体细胞核激活的髓样细胞激活的肾脏常驻细胞免疫刺激DNA固有免疫系统适应免疫系统树突状细胞或巨噬细胞钙调磷酸酶调节T细胞增殖分化内质网注：BDCA2,血液树突状细胞抗原2;FCγr,片段结晶受体;dsDNA,双链DNA;ssRNA,单链RNA;dsRNA,双链RNA;TLR,Toll样受体；MDA5,黑色素瘤分化相关蛋白5;RIG-1,维甲酸诱导基因I;MAVS,线粒体抗病毒信号蛋白;cGAS,2,3环鸟苷酸-腺苷酸合酶;cGAMP,环鸟苷酸-腺苷酸;STING,干扰素基因刺激物;IRF,干扰素调节因子;NF-κB,核因子κB;IFNAR,I型干扰素受体;BAFF,B细胞刺激因子;APRIL,增殖诱导配体A;ICOSL,可诱导共刺激分子配体;TCR;T细胞受体;IL-17,白细胞介素-17.多细胞参与——肾脏内淋巴细胞浸润：B细胞和浆细胞T细胞：TH1细胞、TH17细胞、TFH细胞、Treg细胞、TFR细胞、CD8+T细胞固有淋巴细胞——肾脏内骨髓细胞浸润：中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞——肾脏常驻细胞免疫激活：足细胞、系膜细胞、小管间质细胞等多信号通路参与干扰素调节因子IRF3、5、7和核因子-κB(NF-κB)被上游信号激活，从而产生IFN和促炎细胞因子等。抗原呈递细胞处理的染色质以抗原特异性的方式激活T细胞和同源B细胞，从而产生活化的自身反应性淋巴细胞和抗核自身抗体。LN发病机制复杂，多种免疫细胞、多条信号通路共同参与B细胞T细胞IRF3,IRF5,IRF7NF-κB促炎细胞因子IFN

6FrontImmunol.2018May17;9:1088.T细胞的多条信号通路表达异常注：FCRγ,Fc受体共γ亚基链;Syk,脾酪氨酸激酶;ROCK,Rho相关蛋白激酶;CaMKIV,钙/钙调蛋白激酶IV;PP2A,蛋白磷酸酶2;PI3K,磷酸肌醇3激酶;mTORC1,mTOR复合物1;ROCK,Rho相关蛋白激酶;IFN,干扰素;IL-17,白细胞介素17;IL-23,白细胞介素23;STAT3,信号转导及转录激活蛋白3;IL-2,白细胞介素2;LCK,Src激酶淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶;SRSF1,丝氨酸/精氨酸丰富剪接因子1;mTORC2,mTOR复合物2;STAT,转录信号转换器和激活器。表达上升（红框）：FCRγ、Syk、Ca2+、CaMKIV、PP2A、PI3K、mTORC1、ROCK、CD44、IFNs、IL-17、IL-23、STAT3表达下降（蓝框）：IL-2、LCK、CD3ζ、SRSF1、mTORC2可能的治疗靶点（绿圈）：钙调磷酸酶、Syk、CaMKIV、mTORC1、ROCK、STAT3、IL-2、IFNs、IL-17、IL-23、STAT、JAK钙调磷酸酶

T细胞辅助激活B细胞增殖分化7NatRevImmunol.2015Mar;15(3):185-9.Tfh细胞向B细胞提供CD40L、IL-21、IL-4、SAP以及CXCL13等，通过与B细胞的连续相互作用，Tfh细胞通过生发中心反应促进B细胞向记忆B细胞和产生抗体的浆细胞的存活、增殖、免疫球蛋白类型转换、成熟和分化。T滤泡辅助细胞(TFH)向B细胞提供7种主要形式的T细胞辅助：:CD40L是TFH细胞表达的重要蛋白，在B细胞中参与促有丝分裂信号传导。TFH细胞产生的IL-4通过IL-4受体复合物向生发中心B细胞发出促生存信号。IgM到IgG的类别转换由IL-21诱导；IgE重组由高IL-4/IL-21比例诱导。CD40L、IL-4和IL-21以不同比例的组合是控制B细胞增殖、体细胞超突变和分化的T细胞辅助信号的主要组合。TFH细胞的SAP结合SLAM家族表面受体的胞内结构域，参与细胞-细胞粘附。TFH细胞组分泌大量CXCL13，招募B细胞与TFH细胞共定位，促进B细胞被限制在生发中心。促进生存促进增殖浆细胞分化超突变免疫球蛋白类别转换粘附细胞迁移信号

LN患者的B细胞异常激活Fr