新药研究与开发.ppt

新药的研究和开发;药物化学：药物学中分化出来的一门应用学科

;药物(pharmaceuticalproduct)：指用于防止、治疗、诊断人的疾病，有目的地调整人的生理机能，并规定有适应症、使用方法和用量的物质。

新药(Newdrug)：指(我国)未生产过的药物。已生产的药物变化剂型、变化给药途径、增长新适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。;侯选药物来源;Me-too类化合物：多指根据的药物进行构造修饰，而得到的构造相似的衍生物或同系物

天然来源的侯选药物

新剂型和新制剂：缓释、控释制剂，把疗效好的化学药物制成有特色的新制剂，是国际新药研制非常活泼的领域;

;新药研发过程;3、临床试验〔或临床验证〕，获得NDA〔newdrugapproval〕

PhaseI:20－30例健康受试者

PhaseII:不少于100例经典患者

PhaseIII:不少于300例患者

4、上市后研究，临床药理

一类试生产期，PhaseIV:例;新药研发特点;新药开发现实状况;新药的研究措施;先导化合物

LeadCompound;先导化合物的发现;天然产物活性物质作为先导物;青蒿素;蒿甲醚：毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭作用

青蒿素琥珀酸酯：可制成粉针静注，合用于急救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。;喜树碱;水溶性好;紫杉醇;多西紫杉醇

水溶性比紫杉醇好，抗肿瘤谱更广;可卡因;普鲁卡因局麻作用

优良，无可卡因的

不良反响，盐酸盐

水溶性较大;洛伐他汀;洛伐他汀经改造得到辛伐他汀，

降血脂作用更强;动物毒素

蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂?肌松药

蛇毒Batroxobin，溶血栓酶?抗栓药

鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂?心血管药物

蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂?心血管药物

;既有药物作为先导化合物;从磺胺的副作用得到新药;2.由药物代谢物发现先导化合物

体内代谢

–也许被活化

–也也许被失活

–甚至转化成有毒的化合物

药物研究的先导物

–选择其活化形式

–防止代谢失活或毒化的构造

采用此类先导物，得到优秀药物的也许性较大

–甚至直接得到比本来药物更好的药物;保泰松的代谢活化;3.药物合成的中间体作为先导物;随机筛选和意外发现;以生物化学为根底发现;1973底，刊登羧肽酶克制剂研究成果：

活性???心具有Zn2+，附近有一正电荷;琥珀酰脯氨酸;HIV蛋白酶克制剂;肽类克制剂;世界上第一种HIV蛋白酶克制剂药物;非肽类克制剂;组合化学和高通量筛选;先导化合物的优化;吗啡喃类;类似物;同系物;氨基喹啉类的抗疟活性;抗高血压药;引入烯键;插烯物与原药物相比，一般易代谢降解、活性减少和毒性也许增大〔共轭双键的反响性〕。

插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，变化了A、B间的距离;作用相似，时间缩短;合环和开环;大基团的引入、清除或置换;中枢积蓄致惊;生物电子等排

bioisoterism;生物电子等排体：具有相似的理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子及基团

在诸多方面存在相似性

分子大小、分子形状〔包括键角、杂化度〕

构象、电子分布

脂水分派系数、pKa

化学反响活性和氢键形成能力;〔1〕、一价电子等排体

–卤素和XHn基团，X=C、N、O、S

〔2〕、二价电子等排体

–R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’

〔3〕、三价电子等排体

–-N=、-CH=

〔4〕、四价电子等排体

–=C=、=N=、=P=;雷尼替丁〔呋喃类〕

活性为西咪替丁的10倍，副作用低;前药;前药研究的目的;制备前药的一般措施;环磷酰胺;奥美拉唑;前列腺素类;软药;与硬药的构造很相似

在非必须构造部位有易变构造

重要或唯一的代谢途径是可预知的

通过构造修饰可以调控代谢速率

代谢产物的毒性和活性极低

只需简朴的代谢反响，不需P450参与的酶促过程;软药设计;硬药的软性类似物;硬药的软性类似物;以无活性代谢物为线索设计软药;定量构效关系研究;Hammett在三十年代提出，取代基的电性或立体效应对反响中心的影响可以定量地评价并可外延的原则

Hansch和藤田于二十世纪六十年代确定了定量地研究构效关系的科学构思和措施

––用于处理药物分子与生物系统互相作用和化学构造的关系;试图在化合物的化学构造和生物活性之间，用记录数学的措施建立定量的函数关系