肿瘤分子生物学.ppt

④GTP酶类的癌蛋白H-rab、K-rab、N-ras、C-gip2、C-gsp的表达产物为GTP酶、信号传递蛋白。通过GTP到GDP的转换释放磷酸和能量，可将细胞表面的刺激信号（生长因子、激酶或神经递质）传到细胞内效应器上。GTP转换成GDP需与GAP结合，上述原癌基因点突变后的产物p21含改变GAP与GTP结合，影响GTP向GDP转换，使细胞刺激信号传递到效应器的时间大为延长而致癌。第23页，共50页，星期日，2025年，2月5日⑤表达核内转录调控的癌蛋白C-enbA、C-ets-1、C-ets-2、C-fos、C-jun、C-mgc等这些基因有一些区域具有与蛋白质结合的功能结构域，其基因产物可与DNA结合，也可先与蛋白质结合形成二聚体后，再与DNA结合，然后调控下游靶基因转录。如C-myc产物在核内与DNA结合后，可调控DNA复制，使细胞持续增生，不能进入终末分化，呈幼稚类型，即癌。第24页，共50页，星期日，2025年，2月5日⑥表达调控细胞凋亡的Bcl-2癌蛋白该蛋白位于线粒体膜内，可阻止细胞凋亡/死亡，延长细胞生存期，呈无限增殖而致癌。Bcl-2基因发生重排，重排后使癌基因被异常激活而致癌。第25页，共50页，星期日，2025年，2月5日2.抑癌基因及其致癌的分子机制概念⑴RB基因⑵p53基因⑶WT1基因⑷DCC基因和APC基因⑸NF1基因⑹MTS1基因⑺WAF1基因⑻BRCA1和BRCA2基因第26页，共50页，星期日，2025年，2月5日概念抑癌基因是指在细胞恶性转化过程中调控癌基因表达，抑制细胞恶性表型的一类基因。抑癌基因的缺失或突变与肿瘤发生有关，经PCR分析，几乎所有肿瘤细胞都伴有一种或多种抑癌基因丢失或突变失活，常呈现遗传性肿瘤高发家族。只是在抑癌基因的两个等为基因均丢失或突变后方可致癌，抑癌基因现已发现多种，如表。抑癌基因的作用：①在染色体中起稳定性作用；②参与细胞分化成熟；③参与衰老过程，诱导细胞凋亡；④通过控制细胞周期，调节细胞增殖。第27页，共50页，星期日，2025年，2月5日⑴RB基因称视网膜母细胞瘤易感基因，可表达928个的p105-Rb蛋白，非磷酸化的p105-Rb具抑制细胞（G0/G1）进入S期的增殖活性，一旦有生长因子刺激，使p105-Rb蛋白激酶激活而使p105-Rb磷酸化，细胞自由进入S期，发生恶性增生。如SV40的RT、AdV的E1A和HPV的E7可充当刺激因子，而导致肿瘤，有高发性家族遗传，也有散发。该基因一旦发生缺失或突变，不能抑制细胞进入S期的恶性增生，也可导致其他肿瘤发生。第28页，共50页，星期日，2025年，2月5日⑵p53基因该基因为细胞周期依赖性基因。可促使细胞分裂周期的正常进行，同时它又是细胞基因组稳定性的卫士，可表达p21蛋白，能修复受损的DNA，推迟细胞周期确保基因组的修复和完整性，一旦不能得到修复，p53基因可启动凋亡程序，下调Bcl-2，上调Bax诱导细胞凋亡，成为细胞正常分裂时维护基因组稳定性的保护神。一旦发生突变、缺失或被肿瘤病毒相关抗原结合而使p53基因失活，丧失调控细胞周期的负调节功能，进而发生肿瘤。它与多种肿瘤发生有关，是目前发现的作用最大最显著的抑癌基因之一。第29页，共50页，星期日，2025年，2月5日⑶WT1基因又称Wi/mis瘤基因，可编码WT1蛋白，该蛋白含有4个锌指蛋白，起转录因子作用，有4中同源异构体。它能与DNA结合调控下游靶基因的转录，固能抑制PDGFA链。IGF-Ⅱ、EGFR表达和WT1自身转录，起抑癌作用。但若有其他生长因子参与，WT1又可促使肿瘤发生。WT1本身突变高不一定引起肿瘤，但在许多肿瘤细胞中呈现WT1突变型的高表达，如肾母细胞瘤、白血病等，主要累及儿童的泌尿、生殖道而引起儿童肾母细胞实体瘤，有遗传家族史。第30页，共50页，星期日，2025年，2月5日⑷DCC基因和APC基因DCC基因在正常结肠粘膜表达，在脑组织中高度表达，又称神经细胞粘着分子。在大多数结肠癌中有DCC基因突变，突变后的神经细胞粘着分子（N-CAM）失去粘着力，使相关信号发生改变而致癌，并易发生转移。APC基因称腺瘤样结肠息肉基因。APC基因异常不仅与结肠腺瘤息肉有关，而且与结肠癌、肺癌发生有关。若等为基因中一个基因突变与腺瘤形成有关，另一个也突变，则发生结肠癌。70%结肠癌患者有DCC和APC两种抑癌基因突变，因二者在基因组中只相距150kb，易于同时发生突变，有家族史，若息肉不及时切除，极易转化和恶性变。第31页，共50页，星期日，2025年，2月5日⑸NF1基因NF1基因为多发性神经纤维瘤易感基因。正常情况下，表达产物可刺激胞内GTP酶活化，对