药物化学氯霉素类抗生素课件.ppt

药物化学氯霉素类抗生素教学重点：氯霉素结构特点和化学性质教学难点：氯霉素的结构修饰重点难点患儿,男,于出生后11小时发烧伴尖叫和抽风在当地医院治疗无效,以新生儿败血症;右大腿蜂窝组织炎,颅内出血收住我院。入院后给予青霉素、氨苄青霉素、维生素K1、激素、能量合剂等治疗五天后,病情好转。因患儿体温仍高,血象也高而改用红毒素100mg/日和氯霉素100mg/日治疗。改药五天后,婴儿即出现腹胀、拒奶、恶心呕吐,继而出现腹水伴面灰色貌,呼吸不规则时有暂停,末梢循环不良等表现。案例分析－灰婴综合症讨论：该患儿为什么会患灰婴综合症？灰婴综合征是氯霉素的严重不良反应之一。氯霉素现在已经严格控制使用。新生儿特别是早产儿，剂量过大（100mg/kg.d）可发生致命毒性反应——灰婴综合征。主要出现在新生儿、早产儿。由于其肝肾功能发育不完全，葡萄糖转移酶少，故对氯霉素解毒能力较低，肾排泄能力也较差，因此易引起药物在体内蓄积中毒。进而干扰线粒体核糖体的功能。导致少食、呼吸抑制、心血管性虚脱、发绀——本病由此得名。最初发病24小时内表现呕吐、拒哺、呼吸不规则而快、腹部膨胀等，病情危重。以后24小时，病儿软弱，转为灰色，体温下降，循环衰竭等。死亡率约为40%。较大的儿童和成人在用药剂量过大或肝功能不全时也可发生。但恢复者常无后遗症。氯霉素原由委内瑞拉链霉菌培养液中所产生的广谱抗生素，现已用化学方法合成。主要缺点:抑制骨髓造血功能，引起再生障碍性贫血，故临床使用受到限制。但迄今为止仍为伤寒、副伤寒及斑疹伤寒方面的首选药，是其他抗生素无法代替的。概述氯霉素１2３D-苏式-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰胺结构特点1.硝基苯2.丙二醇3.二氯乙酰胺4.两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅D-（-）-苏阿糖型有抗菌活性，为临床上使用的氯霉素典型药物课堂讨论根据氯霉素的结构特点讨论其主要的化学性质？氧化性水解性１、水解性本品性质稳定，能耐热，水溶液煮沸5小时不失效。在中性或弱酸性的水溶液中较稳定，但在强酸、碱溶液中均可水解失效（why?）含活泼的卤素原子化学性质遇硝酸银试液即产生白色凝乳状沉淀2、本品结构中的硝基经锌粉和氯化钙还原为羟胺化合物，在醋酸钠存在下与苯甲酰氯反应，生成的酰化物在弱酸性溶液中与三价铁离子作用，生成紫红色的配合物。紫红色的配合物用途氯霉素是控制伤寒、斑疹伤寒、副伤寒的首选药物。缺点：抑制骨髓造血系统，可以引起再生障碍性贫血。氯霉素有毒的原因：在体内代谢生成有毒性的代谢产物知识链接氯霉素滴眼液氯霉素滴眼液在很多人的印象中既便宜又好用，其实临床上对氯霉素过敏早有定论：一是会造成各类血细胞减少。一旦发现，应及时停药，可恢复。二是出现不可逆的再生障碍性贫血。因此，一直以来，为了防止造血系统的毒性反应，临床上对应用氯霉素非常谨慎，应用前需查血象。儿童不宜使用；成人慎用。缺点毒性大、味苦、水溶性小。课堂讨论氯霉素有苦味，毒性大，儿童不宜服用，如何避免其苦味，降低毒性？结构改造为避免氯霉素的苦味，延长作用时间，减少毒性，对其进行结构修饰得到了酯类前药，如药典收载的棕榈氯霉素和琥珀氯霉素。棕榈氯霉素琥珀氯霉素将氯霉素分子中的硝基用甲砜基取代即得到氯霉素的衍生物甲砜霉素，其抗菌作用与氯霉素相同。甲砜霉素（硫霉素）制作者：孟姝制作单位：江苏医药职业学院