药物化学课件：解热镇痛药和非甾体抗炎药.pptVIP

*非甾体抗炎药理化性质*酸性3,5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。3，5位的二羰基增强4-位的氢原子酸性，这归因于存在如下共振式：非甾体抗炎药**非甾体抗炎药*非甾体抗炎药的分类吡唑酮类：羟布宗邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸苯乙酸类：双氯芬酸钠1，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基丙酸类：布洛芬、萘普生非甾体抗炎药*STEP4STEP3STEP2STEP12.2邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药生物电子等排原理水杨酸甲芬那酸非甾体抗炎药*传统的电子等排方法的发展01不仅具有相同总数的“外层电子”02在很多方面存在相似性03分子大小、分子形状（键角、杂化度）04构象、电子分布05脂水分配系数、pKa06化学反应活性和氢键形成能力等07非甾体抗炎药*代表药物非甾体抗炎药*结构和命名2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid2-[（2,3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸12123非甾体抗炎药理化性质其氯仿溶液在紫外灯下呈强烈的绿色荧光；其硫酸溶液与重铬酸钾反应显深蓝色，随即变为棕绿色。非甾体抗炎药*苯环与邻氨基苯甲酸的非共平面结构更适合与受体结合；ACBN以S、O、CH2，SO2，NCH3，COCH3置换，活性降低；将-NH2移到间、对位，与水杨酸的结构相似性降低，活性消失。构效关系非甾体抗炎药*非甾体抗炎药*非甾体抗炎药的分类01吡唑酮类：羟布宗02邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸03苯乙酸类：双氯芬酸钠041，2-苯并噻嗪类：吡罗昔康05吲哚乙酸类：吲哚美辛06芳基丙酸类：布洛芬、萘普生07非甾体抗炎药*2.3吲哚乙酸类非甾体抗炎药非甾体抗炎药结构和命名*2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid非甾体抗炎药*水解反应01.酸性理化性质02.非甾体抗炎药*对氯苯甲酸CH35-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸所得到水解产物均可以被氧化成有色物质。2341解热镇痛药*副作用：可引起胃肠道出血或溃疡本品对消化道的刺激一方面是由于aspirin本身具有羧基，而且在制备过程中引入或贮存过程分解产生的水杨酸杂质也会增加对胃肠道的刺激；另一方面aspirin还可以抑制对胃粘膜具有保护作用的前列腺素的合成，所以长期使用本品时，会引起消化道出血。***苯胺类1886年发现乙酰苯胺，具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。但其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸。1887年合成非那西汀，对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。上世纪70年代发现非那西汀有肾毒性、致癌、视网膜毒性，被各国陆续废弃使用。1893年对乙酰氨基酚上市。有良好的解热镇痛作用，毒性低。1.2苯胺类解热镇痛药*苯胺乙酰苯胺解热镇痛药发展史被称为退热冰。但后来发现其毒性太大，特别是高剂量，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸，故在临床上已不用。解热镇痛药*非那西丁（1887）它对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，曾广泛用于临床。但后来发现phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性，而被各国陆续废弃使用。对乙酰氨基酚（1893）临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，其毒性低于phenacetin。在paracetamol上市50年后，才发现它是phenacetin和acetanilide的体内代谢产物。它的解热镇痛作用与aspirin相当，但无抗炎作用。代表药物*解热镇痛药结构和命名*（4-羟基苯基）乙酰胺解热镇痛药*理化性质酸性：白色结晶，微带酸性稳定性：空气中很稳定，水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其t1/2为21.8年（25℃）。解热镇痛药（酸性或碱性溶液中水解）解热镇痛药*溶解在乙醇中呈橙红色或棕色。酸性及碱性均能促进水解反应，故制剂及保存都要注意。水解、氧化反应紫色水解后重氮化-偶合反应解热镇痛药对乙酰氨基酚水溶液+三氯化铁鉴别反应（Fecl3反应）合成路线01解热镇痛药02*对乙酰氨基酚代谢药效和药理理化性质解热镇痛作用缓和持久，无抗炎作用；抑制中枢PG前列腺素的