碳氧键和碳硫键的合成.pptVIP

国产抗癌药嘧啶苯芥(uraphetin)以对乙酰氨基苯酚为原料，首先与氯乙酸乙酯进行酚羟基烃化，得到中间体，然后再经甲酰化、环合、氮原子上羟乙基化和氯化等步骤得到日标化合物。醇加成到烯烃醇在碱性条件下与烯烃加成生成醚，一般情况下加成符合马氏规则。丙烯腈在碱性条件下先与水进行加成得到氰基乙醇（反马氏规则，为什么？），产物再与另一分子丙烯腈加成生成2,2’-氰基乙醚，其可用于制备利胆药二羟基二丁基醚(dihydroxydibutylether)。醇与环氧化合物作用环氧化合物容易与醇发生开环反应，生成羟基醚。开环反应可以被酸或碱催化，而且酸及碱催化开环的反应过程是不相同的，因此往往生成不同的产物。2,6-二甲基苯酚与环氧丙烷反应生成抗心律失常药物美西律(mexiletine)的中间体。β-阻断剂类心血管药物，大部分都是酚羟基与环氧氯丙烷反应生成醚键。例如抗高血压药物美托洛尔(metoprolol)中间体的合成。4.卤代烃与醇钠反应(Williamsonreaction)：卤代烃与醇钠在无水条件下反应生成醚。5.PTC反应利用相转移催化能合成醚类。在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。ROH+NaOH?Na+OR－+H2ONa+OR－X－X－水相ROH[Q+X－][Q+OR－]+X－不可逆反应：[Q+OR－]+R’X?R’OR+[Q+X-]有机相‖优点(与Williamson相比较)：相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度和产率都有所提高；因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行；醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。例1：脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵(TBAI)存在下，在石油醚中与硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率60~93%。ROH+(CH3)2SO4TBAI,50%NaOHROCH3Na+(CH2OSO3)-H2O++例2：应用PTC也可以合成芳基烷基醚类。?－萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O－烷基化反应。用?－萘酚与环氧氯丙烷反应,再以异丙胺胺化，可合成肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔(心得安)。HOHClCH2CHCH2OOCH2CCH2O+PTC老工艺：收率50-60%，副产物多，精制困难。新工艺(PTC聚乙二醇催化)：收率87%，精制容易，成品质量好。普萘洛尔(心得安)，属于β-受体阻滞剂。可治疗心绞痛和心律失常，也可用于治疗高血压。例3：局部麻醉药普莫卡因合成的最后一步。例4：邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上。OHCHOOMeOMeOMeCHO(CH3)2SO4,TEBA,40%NaOH6．环醚的形成卤代醇分子内消去卤化氢反应形成环氧化合物，实质是分子内的Williamson醚合成，反应常在碱催化下进行，碱可以用钠氢、碳酸钾、三乙胺、二乙基氨基锂等。例如用这个方法可以合成心血管类药物硝苯洛尔(nifenalol)的中间体2-(4-硝基苯基)环氧乙烷。这个反应还经常用于合成含氧的杂环化合物，例如止吐药那扎西隆(nazasetron)中间体的合成。烯烃或含有双键的化合物与过氧化物(过氧化氢或有机过氧酸)作用，常生成环氧乙烷衍生物，是药物合成的重要中间体。01酯键的形成02醇及酚类的酰化03醇及酚类通过酰化反应可以合成酯，酰化剂可以用羧酸、酸酐或酰氯。04羧酸与醇作用脱水生成酯是最常见的方法，一般用于结构简单的化合物，官能团在酸性脱水剂存在下或高温不发生副反应等。例如中枢神经兴奋药甲氯芬酯(meclofenoxate)的合成。酰化既包含结构简单的羧酸对一些复杂醇羟基的酰化，也包含结构复杂的羧酸对简单醇羟基的酰化。例如用2-(6-甲氧基萘)乙酸对甲醇进行酰化，得到中间体2-(6-甲氧基萘)乙酸甲酯，进一步可以合成非甾体抗炎药萘普生(naproxen)。用丁酸酐对噻吗洛尔(tim