JAK-STAT信号通路全面梳理：成员、调控机制、靶向治疗…….pdf

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JAK-STAT信号通路全面梳理：成员、调控机

制、靶向治疗……

先讲个故事

2024年11月5日，中国科学院在上海举办“纪念JAK-STAT30周年

庆典和科学论坛”。四川大学华西医院傅新元教授在开幕致辞中提到：

JAK-STAT信号通路是科学家首次发现的从细胞膜受体到细胞核内基

因表达的通路。迄今与此通路有关的科学论文已超过10万余篇，对

生命科学和医学的发展产生了深远影响。针对此通路的第一代靶点

JAK的药物研发直接产生了12个以上FDA等机构批准的创新药，全

球累计销售额已达300亿美元以上。三十多年来，JAK-STAT通路的

发现和研究，对关键生物学过程和多种相关疾病具有重大意义。

傅新元教授在JAK-STAT通路的发现和转化过程中，做出了开创性贡

献。他在研究干扰素信号通路时，发现p84/p91和p113基因编码的

蛋白存在SH2结构域，并大胆猜想SH2结构域将细胞外的干扰素信号

从被激活的受体传导进入细胞核。1992年，傅新元以唯一作者的身

份将这项新发现发表在Cell杂志上。

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令人遗憾的是，傅新元和其导师JamesDarnell都在文章中明确指出

存在一个酪氨酸激酶是ISGF-3进行磷酸化的关键激酶，但是他们没

有确定这个蛋白激酶。而令人感到惊奇的是，这一关键激酶的鉴定文

章，恰好就与傅新元的论文发表在同一期Cell杂志上。

傅新元还提出了“TranscriptionalActivatorandSignal

Transducer”的概念，Darnell将其演化为“SignalTransducerand

ActivatorofTranscription”，即STAT。p84/p91和p113基因编码

的蛋白被正式命名为STAT1和STAT2。

1993年，JAK-STAT信号通路被Science杂志评为世界十大重大科学

成就之一，从此一个全新的领域诞生了。

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SignalChemBiotech（义翘神州全资子公司）提供涵盖高活性JAK

激酶、STAT蛋白、抑制剂、抗体及底物的全方位产品组合，有力支

持JAK-STAT通路研究及药物开发。

拼图一：JAK-STAT信号“全家桶”

JAK-STAT通路始于干扰素（IFN）的研究。上世纪九十年代，

JamesDarnell团队发现ISGF-3转录激活因子，能够刺激干扰素-α，

后来确认ISGF-3包含STAT1、STAT2和IRF9，即SATA蛋白家族。几

乎同时，Wilks团队鉴定出具有特定激酶和假激酶结构域的酪氨酸激

酶，即JAK激酶家族。1992年，Velazquez等人发现TYK2是IFN-α

/β信号通路中不可或缺的蛋白，标志着JAKs与STATs之间的联系被

发现。Müller等人进一步证实JAK磷酸化STAT实现信号转导。随

后，对JAK-STAT通路的研究不断拓展深入。

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目前已证实，JAK-STAT通路是一种进化上保守的跨膜信号转导，负

责将细胞外的化学信号转入细胞内部，进而传递到细胞核内，完成调

控基因转录水平的目的。JAK-STAT通路“全家福”包括50多个配体

（如干扰素、白介素、生长因子等）、30多个受体、4个Janus激酶

JAK以及6个信号转导和转录激活因子STAT蛋白。

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激活JAK-STAT信号