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博士生资格考试综述（10月24日）

细胞死亡的分类

吕冰峰

北京大学基础医学院免疫学系分子免疫试验室

北京大学人类疾病基因研究中心

摘要：细胞死亡是多细胞生物生命过程中重要的生理或病理現象。细胞死亡有诸多种，基于不一样的分类原则，其分类成果也不一样样。细胞死亡有程序性和非程序性之分，后者既坏死。程序性细胞死亡按其发生机制不一样可以分為凋亡、自吞噬性程序性细胞死亡、Paraptosis、细胞有丝分裂劫难、胀亡等。也有诸多学者按照死亡時细胞的形态特性进行分类：按照细胞核形态可以分為凋亡、凋亡样程序性细胞死亡、坏死样程序性细胞死亡和坏死；按照Clarke形态学分类，程序性细胞死亡分為I、II、III类。形态学分类与机制分类有很大的重叠，我們总結了它們的对应关系。

关键詞：程序性细胞死亡，凋亡，自吞噬，Paraptosis，细胞有丝分裂劫难，胀亡，坏死

一、序言

多细胞生物的发育及生存依赖于其细胞分裂增殖和死亡之间的平衡，一旦这种平衡被打破，就会发生胚胎发育异常、退行性疾病以及癌症等。因此在进化过程中，多细胞生物逐渐拥有了复杂而精密的调整机制维持这种平衡。

细胞的死亡形式多种多样，在过去的150年其分类重要基于形态学[1]。而在近来的30年里，由于死亡分子机制方面的研究获得長足进步，使得死亡的分类愈加科学化。不过，由于认识的局限性，细胞死亡分类的現实状况是形态和机制并存，甚至給人一种混乱的感觉，本文将对既有的细胞死亡分类加以综述，并尽量将形态学分类与机制分类联络起来。

二、非程序性细胞死亡

程序性细胞死亡的共同点在于它們是细胞积极的死亡过程，可以被细胞信号转导的克制剂阻断，而非程序性细胞死亡则是细胞被动的死亡过程，不能被细胞信号转导的克制剂阻断[2]。

非程序性细胞死亡既坏死，是指细胞在受到环境中的物理或化学刺激時所发生的细胞被动死亡[3]。其重要形态学特点是胞膜的破坏，细胞及细胞器水肿（胞浆泡化），但染色质不发生凝集。细胞死亡后，细胞内容物及前炎症因子释放，趋化炎症细胞浸润引起炎症，以清除有害原因及坏死细胞并进行组织重建。

哈佛大学医学院的袁均英专家和她的研究小组通过高通量的筛选，找到了一种化学小分子Necrostatin-1，可以克制Fas/TNFR引起的坏死。该分子能专一性地阻断细胞坏死，但对凋亡没有克制作用，这种死亡方式被他們命名為Necroptosis[4]。他們的研究还指出，坏死也能由细胞信号通路介导。因此說，坏死不都是非程序性的，诸多信号通路介导坏死的发生，其原因也許是由于认识的局限性，诸多和坏死形态相似的死亡被误认為是坏死，因此应当把老式意义的坏死分為两类，既坏死和坏死样程序性细胞死亡[5]。

三、程序性细胞死亡

程序性细胞死亡的分类方式大体有两种，既基于死亡机制的分类和基于形态学的分类。基于机制可以将程序性细胞死亡分為两大类：Caspase依赖的和Caspase非依赖的。前者既经典的凋亡，后者包括自吞噬性程序性细胞死亡、Paraptosis、细胞有丝分裂劫难、胀亡等。基于形态学的分类又有两种：一种将程序性细胞死亡分為凋亡、凋亡样程序性细胞死亡和坏死样程序性细胞死亡；另一种则分為I类、II类和III类程序性细胞死亡。

（一）基于机制的程序性细胞死亡分类

1.凋亡

1972年Kerr从形态学的角度描述了细胞的生理死亡，并将其命名為凋亡[6]。凋亡的形态学特性為染色质凝集、边缘化，细胞皱缩，细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸外翻，细胞出泡形成凋亡小体。细胞凋亡受到一系列有关基因的严风格控。根据凋亡信号的来源可以将细胞凋亡信号转导通路提成两条：外源性通路（死亡受体通路）和内源性通路（线粒体通路）[7]。两条信号通路汇集于下游的效应Caspase。效应Caspase在细胞凋亡的执行阶段可以直接引起重要蛋白质的降解和核酸酶的激活并最终导致细胞凋亡。也有某些凋亡不依赖于Caspase，而是通过AIF等分子发挥效应，其形态学变化属于凋亡样程序性细胞死亡。

2.自吞噬性程序性细胞死亡

1966年Duve和Wattiaux在发現溶酶体的同步发現了细胞的自吞噬現象[8]，1977年Mortimore和Schworer发現肝细胞在处在饥饿状态時，自吞噬对其维持自身的稳态发挥着至关重要的作用[9]。自吞噬细胞形态学上最重要的特性是细胞内出現大量泡状构造，既双层膜自吞噬泡，吞噬泡内為胞质及细胞器。调控自吞噬的细胞转导信号有诸多，其中相对比较清晰的是PI3K和mTOR。PI3K对于初期吞噬泡的形成至关重要，而mTOR则对吞噬泡的形成及成熟起克制作用[10]。此外已知有十数种ATG分子参与了吞噬泡的形成。当细胞处在氨基酸饥饿、营养缺乏或生長因子清除時，细胞的mTOR就会受到克制，从而发生自吞噬。自吞噬是细胞在处在恶劣环境時的一种生