细胞质基质与内膜系统.pptVIP

5.内质网的其他功能内质网上糖原的合成与分解固醇类激素的合成sER中的葡萄糖-6-磷酸酶将葡萄糖-6-磷酸水解生成葡萄糖和无机磷，释放游离的葡萄糖进入血液，供细胞之用(五）内质网应激及其信号调控内质网应激（ERS)反应，是一个存活程序和凋亡程序同时被激活的过程：细胞可以整合应激反应，调动应激反应蛋白以减轻应激因素对细胞的损伤，调整细胞稳态；同时细胞也可以启动细胞凋亡来处理不能修复的损伤细胞，因此，ERS机制事关细胞生死抉择。(五）内质网应激及其信号调控（1）UPR（未折叠蛋白质应答反应）：错误折叠或未折叠蛋白过多积累引起；（2）固醇调节级联反应：胆固醇损耗所致，SREBP（固醇调控元件结合蛋白）介导；（3）EOR（内质网超负荷应答反应）：正确折叠蛋白和膜蛋白异常堆积引起；在各种应激因素（错误折叠或未折叠蛋白质在ER腔内聚集、Ca2+平衡紊乱、缺氧、异常糖基化和病毒感染等）作用下，主要通过3条途径引发内质网应激（ERS)反应，影响特定基因表达。如果内质网功能持续紊乱，细胞将最终启动凋亡程序。1.未折叠蛋白质应答反应在UPR信号转导途径中起感受器作用的3种跨ER膜蛋白：IRE1（需要肌醇酶1）、PERK（PKR样内质网激酶；PKR即dsRNA激活的蛋白激酶）和ATF6（激活性转录因子）。平时它们与内质网腔中的调控蛋白Bip/GRP78（结合免疫球蛋白蛋白/葡萄糖调节蛋白78）结合成无活性的复合物，应激时解离并分别引发不同的3条平行信号途径。（1）IRE1：ER腔面结构域（分子伴侣Bip/GRP78结合位点）；胞质面结构域（双功能：蛋白激酶/核酸内切酶→自我交叉磷酸化和mRNA的剪接）（2）PERK：ER腔面结构域（分子伴侣Bip/GRP78结合位点）；胞质面结构域（蛋白激酶→自我交叉磷酸化和eIF2α的磷酸化）（3）ATF6：跨ER膜ATF6转位至高尔基体→被S1P和S2P蛋白酶裂解而激活→ATF6进入细胞核→促进含内质网应激反应元件（ERSE）的转录因子（如XBP-1）及未折叠蛋白质应答反应元件（UPRE）的UPR靶分子（Bip/GRP78）等基因转录。2.固醇调节级联反应当胆固醇水平过高时，跨ER膜蛋白insig-1（2）与SCAP上固醇敏感结构域结合，将SCAP-SREBP复合物锚定在内质网膜上。固醇调节级联反应是指胆固醇缺乏引发的固醇调控元件结合蛋白（SREBP）信号通路调节基因转录的反应。在胆固醇水平降低时，insig-1（2）与SCAP解离，容许SCAP-SREBP复合物以膜泡转运的形式移动到高尔基体。在高尔基体上，SREBP随即在2个位点分别被蛋白酶S1P和S2P切割，从而使SREBP转录因子N端bHLH结构域得以释放；释放后的bHLH结构域称作nSREBP（核-SREBP），并转位到核内，调控具有SRE（固醇调控元件）的靶基因的转录。尽管ERS介导的细胞凋亡信号通路的细节尚不清楚，但已知细胞内Ca2+稳态失衡和calpain（需Ca2+蛋白酶）及caspase-12的激活是关键的环节。Caspase-12（天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白酶）：唯一存在于内质网膜的胞质侧的caspase家族成员。Calpain在T132/A133和K158/T1592个切割位点切割caspase-12酶原，将其激活。Calpain（需Ca2+蛋白酶）：存在于细胞质中，由大小2个亚基组成：大亚基有4个结构域，包含活性部位；小亚基有2个结构域，包含调节部位；大小亚基均有Ca2+的结合位点。高水平的Ca2+导致calpain酶原大小亚基水解而被激活。ERS介导的细胞凋亡信号通路：ERS→凋亡信号→内质网膜IP3R（IP3受体）通道→Ca2+释放至细胞质中→激活calpain→切割底物〔vinculin（黏着斑蛋白）/Bcl-xL/caspase-12酶原〕→细胞凋亡（途径）12343.ERS反应引发的细胞凋亡1ER是一个比较敏感的细胞器。2内质网肿胀：ER膨大成空泡状，电子密度底于正常，伴有线粒体肿胀，病理学上称为浊肿(cloudyswelling)。缺氧、辐射等。3内质网脱粒：药物中毒、病毒感染等。4内质网内包涵体：某些疾病中可看到脂类、蛋白质在ER腔中积累。如脂肪肝细胞中有大量脂质体存在；肝硬化患者的肝细胞可见到ER腔中聚集大量的α1-AT（α1-抗胰蛋白酶）。（六）内质网的病理性变化高尔基体高尔基体（Golgibody）/高尔基器（Golgiapparatus）/高尔基复合体（Golgicomplex）：一种由相对排列整齐的弓形扁平膜囊体系和大小不一的形态多变的管泡网结构组成的极性细胞器。高