遗传药理学与临床用药.ppt

**********第三节

遗传因素对药效学的影响第31页，共49页，星期日，2025年，2月5日一、药物效应酶的基因多态性第32页，共49页，星期日，2025年，2月5日1.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphatedehydrogenase,G-6-PD）磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用第33页，共49页，星期日，2025年，2月5日等位基因：在X染色体长臂，长20kb，含一个长1548bp的编码序列，表现多态性，有种族差异；对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（X连锁不完全显性遗传）。第34页，共49页，星期日，2025年，2月5日2.维生素K环氧化物还原酶(vitaminKepoxidereductase,VKOR)香豆素类药物的抗凝作用第35页，共49页，星期日，2025年，2月5日VKORC1基因（主要亚单位）基因定位：16q11.2，全长约4kb。基因多态性：常见：C1173T、G3730A、G-1639AG1639A与C1173T存在连锁不平衡效应有种族和个体差异。对药物作用的影响：影响华法林的用药剂量；可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。第36页，共49页，星期日，2025年，2月5日二、药物受体基因多态性第37页，共49页，星期日，2025年，2月5日1.?1肾上腺素受体（?1adrenergicreceptor）基因定位：10q24~26，全长2.4kb。SNPs位点：＞18个，11个置换，7个颠换。基因多态性：A145G、G1165C。对药物作用的影响：?1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果；与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关；?1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标。第38页，共49页，星期日，2025年，2月5日2.血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡtypeⅠreceptor,AT1）基因定位：3q21~25，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白。SNPs位点：5个 T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。与高血压发病和药物作用的关系A1166C突变—血管紧张素Ⅱ反应性；A1166C多态性—洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成。第39页，共49页，星期日，2025年，2月5日遗传药理学的应用之

改进药物的研发过程以整体人群为对象的新药开发以特定基因型群体为对象的新药开发第40页，共49页，星期日，2025年，2月5日遗传药理学的应用之

提高药物的安全性和有效性指导I期临床试验设计“拯救”具有严重不良反应的药物开发针对特定人群的药物第41页，共49页，星期日，2025年，2月5日遗传药理学的应用之

提高被批准药物的使用率扩大被限制药物的使用鉴别高风险人群上市后再评价筛选最适人群市场推广eg：约5%的人对艾滋病治疗药物阿巴卡韦高敏，临床试验可以确定高风险人群，鉴定出这些人后，更多的病人可以从这种药物治疗中受益。第42页，共49页，星期日，2025年，2月5日遗传药理学引发的潜在的社会、伦理和法律问题原则主义——生命伦理学领域最有影响力的理论——BeauchampandChildress第43页，共49页，星期日，2025年，2月5日有利原则——研究不仅仅是为了增加科学知识，还必须对患者有明确的潜在回报自主原则——具有完全民事能力的人决定自己的命运，他人不能代替其做出决定或限制其决定权第44页，共49页，星期日，2025年，2月5日公正原则——在相关方面平等的人应该一视同仁问题是：标准？Eg：英国的心外科大夫不愿意为吸烟的患者进行搭桥手术Eg：器官移植的时候是否应该考虑年龄因素无害原则第45页，共49页，星期日，2025年，2月5日遗传药理学应用的

社会、伦理和法律问题临床试验的重新设计Eg：根据基因型排除一些人群——试验人群的偏差及代表性，试验的公正性，稀有不良反应概率降低第46页，共49页，星期日，2025年，2月5日被排除治疗新“孤岛人群”——稀有基因型高成本未按药物标示开具处方的风险治疗标准和责任根据疾病分层的社会后果遗传药理学测试与疾病易感性测试的关联性遗传药理学与种族、民族第47页，共49页，星期日，2025年，2月5日第48页，共