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pKa的测定Handerson-Hasselbach公式弱酸性药物：弱碱性药物：根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药上述两式可用来解决如下问题：预测盐的溶解度和pH值的关系。物的溶解度有助于选择药物的合适盐。pKa的测定——滴定法pKa即为50%的酸被中和时的pH值比如：测定某弱酸性药物的pKa预测同系列药物的体内吸收有助于药物从样品中特别是生物样品（血、尿）中的提取。有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。（二）分配系数（PartitionCoefficient,P）1.定义P代表药物分配在油相与水相（如辛醇/水，氯仿/水）中的比例，是分子亲脂性的量度。2.测定意义分配系数测定查阅P值时，应注意测定数据的来源，因测定方法或溶剂不同，P值差别很大。（三）多晶型（polymorphism）1.多晶型研究的重要意义药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。化学成分相同，晶格结构不同密度、熔点稳定性、溶解度、溶出速度、有效性、流动性、可压性等制备工艺、吸收、生物利用度、有效性、稳定性等亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度亦大假晶型或溶剂化物：水分子或溶剂分子以一定的计量比稳定型：低能态，熔点高，溶解度小，溶出速度亦小无定形：分子的无序排列（堆积）形成，结晶度为零结合在化合物的晶格中晶型的基本分类无味氯霉素多晶型转换示意图多晶型转化的影响因素湿度水、溶剂温度附加剂机械力溶剂的应用研磨和粉碎制粒干燥、喷雾干燥和冷冻干燥固态分散技术球形结聚在制剂过程中的多晶型现象01溶出速度法02X射线衍射法03红外分析法04热台显微镜05差示扫描量热法（DSC）与差示热分析法（DTA）研究多晶型的方法01020304吸湿性（hygroscopicity）定义药物能从周围环境空气中吸收水分的特性，吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（RH）的大小。临界相对湿度（CriticalRelativeHumidity，CRH）RH↑→吸湿↑水溶性药物在RH较低的环境下，几乎不吸湿，而当RH增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的RH称为CRH绝大多数吸湿性药物，在RH30%~45%（室温）时与周围大气中的水分达到平衡状态，在此条件下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于RH50%以下条件。泡腾制剂对水分特别敏感，RH应在低于40%的条件下制备和贮存。胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向。010203应用吸湿性测定将药物置于已知相对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液的干燥器中），一定的时间间隔称重，测定吸水量（增重）。饱和溶液的相对湿度1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础获取新药的相关参数测定其动力学特征测定与处方有关的物理性质测定新药物与普通辅料间的相互作用3.特点：1）省时、降低成本2）提高最佳产品设计的可靠性3）提高和保证最终产品的质量四、新药审评中易出现的问题1.立项依据剂型依据（口服、注射、外用等）剂量依据（缓控释、透皮贴剂、靶向等）处方依据（包衣、溶出度、释放度等）工艺依据（湿法、干法制粒、直接压片等）2.资料的整理与撰写格式化要求：处方工艺、成分分析、典型处方筛选、辅料来源、参考文献等工艺参数：温度、时间、得率、冻干曲线等配伍试验：水针和粉针（根据临床使用要求）活性炭用量、灭菌前后质量评价等3.原始资料（无适量、应定量、数据应齐全如θ角）试验方案的总体设计思路原辅料来源、批号、数量及有关证明材料时间→分析、稳定性、重复工艺操作、称量、签名等4.稳定性一旦处方及工艺基本确定，应先行抢时间多晶型（那格列奈等新药）→处方、工艺指纹图谱（中药注射剂等）→技术壁垒、工艺溶出度、释放度（固体分散体老化，HPMC吸水等）物理性状（外观色泽，沉淀、沉降和破乳，片剂起泡，胶囊吸水或失水等）有关物质（中间体、降解产物、特殊物质等）5.辅料非药用（应少量、常规）：SLS、防腐剂、色素等型号：MCC、PVP、HPMC等质量：不同厂家、分子量分布、批间和批内稳定性、贮存时间、含水量、干扰吸收等（包括如：胶囊壳等）相互作用：药物-辅料、辅料-辅料、辅料与制备条件等6.体内和临床试验☆生物利用度：药物入血的速度和