遗传药理学及临床合理用药.ppt

*根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力学特征，ADH分为三类Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类ADHsⅠ类ADHs较Ⅱ类和Ⅲ类ADHs对乙醇代谢有更大的作用*乙醇脱氢酶(ADH)第54页，共78页，星期日，2025年，2月5日*乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由ALDH催化ALDH为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化特征，虽至少有7种不同基因编码ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被认为是“真”ALDHs，为人体肝脏内的两种主要同功酶*乙醛脱氢酶(ALDH)第55页，共78页，星期日，2025年，2月5日根据Nelson于1993年必威体育精装版命名规则凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如CYP2D每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D6必威体育精装版命名规则第22页，共78页，星期日，2025年，2月5日CYP3A4必威体育精装版命名规则Individual：1、2、3…（鉴定先后顺序）Family：114Subfamily：A、B、C…（氨基酸序列相似性）例:第23页，共78页，星期日，2025年，2月5日家族亚族分子种类CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1人P450酶家族及其亚族第24页，共78页，星期日，2025年，2月5日人类细胞色素P450家族目前已证实的人CYP家族CYP1-5,7,8,11,17,19,21,24,26,27,39,46,51功能CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3外来物代谢CYP2G1,7,8B1,11,17,19,21,27A1,46,51内源性类固醇激素的代谢CYP2J2,4,5,8A1脂肪酸代谢CYP24(维生素D),26(类维生素A),27B1(维生素D),...第25页，共78页，星期日，2025年，2月5日参与药物代谢的主要酶类人肝中I相和II相代谢酶I相酶II相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶(CPR)谷胱甘肽-S-转移酶N-乙酰转移酶UDP-葡糖醛酸转移酶CYPs参与了90%以上药物的代谢第26页，共78页，星期日，2025年，2月5日重要的药物代谢酶绝大多数药物均通过其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代谢CYP3A4含量最多、底物特异性最广泛占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富约50%的药物经其催化代谢第27页，共78页，星期日，2025年，2月5日人肝中各种CYP酶的含量及作用第28页，共78页，星期日，2025年，2月5日主要CYP的底物、诱导剂与抑制剂CYP底物诱导剂抑制剂1A2茶碱、丙咪嗪奥美拉唑、吸烟环丙沙星2C9S-华法林、二氯芬酸巴比妥类、利福平氯霉素2C19地西泮、奥美拉唑利福平甲苯磺丁脲2D6阿米替林、可待因－奎尼丁2E1对乙酰氨基酚乙醇（长期）、异烟肼戒酒硫3A4环孢素、特非拉定、硝苯地平、胺碘酮卡马西平、苯妥英、利福平、糖皮质激素西米替丁、红霉素、酮康唑、西柚汁第29页，共78页，星期日，2025年，2月5日**CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。1.细胞色素P4501A2(CYP1A2）第30页，共78页，星期日，2025年，2月5日*编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上CYPlA2基因具有遗传多态性现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义CYPlA2*1F(C164A);CYPlA2*1C(C3858A)CYPlA2*1K(T740G;C730;C140A)CYPlA2*7(G3534A)1.细胞色素P4501A2(CYP1A2）*第31页，共78页，星期