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*1、复乳液中干燥法将药物与保护剂(多为水溶性高分子聚合物)溶于水作为水相,将聚酯(如PLA、PLGA等)类高分子材料溶于二氯甲烷作为油相,两者在一定温度下(低于40℃)高速搅拌得W/O型初乳,冰浴冷却至10℃以下,倒至一定浓度的聚乙烯醇(PVA)水溶液中,经高速搅拌得W/O/W型复乳,一定温度下搅拌蒸去有机溶剂固化微球(或减压去有机溶剂),离心水洗,真空干燥即得。是制备多肽、蛋白质等生物大分子药物微球常用方法,特点:药物包封率较高,药物活性损失小,设备和工艺简单,但首日突释明显,较难放大生产,目前用此法研究制备的药物有γ干扰素、白细胞介素、亮丙瑞林等。第55页,共93页,星期日,2025年,2月5日*第56页,共93页,星期日,2025年,2月5日*实例:亮丙瑞林微球的制备将亮丙瑞林明胶溶液(内水相)加入PLGA/二氯甲烷溶液(油相)中,在匀浆器搅拌下形成W/O一级乳。然后在5000r/min搅拌速率下,将之缓缓注人0.5%聚乙烯醇溶液中,接着在30℃下挥发二氯甲烷溶剂2h。过滤收集固化的微球,室温下真空干燥48h即得。第57页,共93页,星期日,2025年,2月5日*2、低温喷雾提取法将生物大分子药物与保护剂的均匀粉末加至生物可降解性聚合物的有机溶剂(如二氯甲烷)中混合形成混悬液,将此混悬液经喷头雾化后喷入冰冻的乙醇溶液(该溶液可与上述溶液混溶,但聚合物不溶于此溶液),在低温(-70℃)状态下,聚合物载体中的有机溶剂在乙醇中不断扩散完全,分离微球,低温干燥除去乙醇得粉末状微球。该方法的特点:包封率高,微球粒径集中,工艺稳定,可实现产业化,但其活性损失较复乳液中干燥法大。第58页,共93页,星期日,2025年,2月5日*3、喷雾干燥法将生物大分子药物及其稳定剂的混合粉末(或水溶液)与溶有高分子聚合物的有机溶液混合形成混悬液(或乳浊液),将此混悬液(或乳浊液)经喷嘴雾化干燥制得微球。采用双喷嘴喷雾干燥装置进行生物大分子药物微球的制备,可明显增加微球的收率,减少多肽、蛋白质类药物的活性损失。该装置具有两个平行喷嘴,其中一个喷嘴喷出药物和聚合物的混悬液(或乳浊液),另一喷嘴同时喷出5%的甘露醇溶液,将微球包层,这样可避免普通喷雾干燥装置制备微球过程中易粘附器壁的缺陷。第59页,共93页,星期日,2025年,2月5日*4、超临界萃取法超临界流体既具有对溶质有较大溶解度的特点,又具有气体易于扩散和运动的特点。在制备微粒中根据聚合物及药物的溶解特性又分为超临界溶液快速膨胀(rapidexpansionofsupercriticalsolution,RESS)技术和气体反溶剂(gasantisolution,GAS)技术。第60页,共93页,星期日,2025年,2月5日*RESS技术RESS技术是将固体物质在一定的温度和压力下溶解在超临界流体中形成溶液,然后将此高压溶液从一个细小的喷嘴(内径为几十微米,长约几个毫米)喷射到常压的空间中,由于超临界流体在减压的过程中变成了气体,溶解在其中的溶质就沉淀析出,产生直径从几百纳米到几个微米左右的颗粒。第61页,共93页,星期日,2025年,2月5日*GAS技术GAS技术是将溶质先溶解在某种有机溶剂中,然后将此溶液与超临界流体混合。由于有机溶剂可溶于超临界流体而溶质不溶,于是溶质析出形成微粒。第62页,共93页,星期日,2025年,2月5日*控释微球制剂设计注意事项由于微球的注射剂量有限,在制备多肽、蛋白质药物缓释微球时,应选择日剂量小的药物;微球的释药模式与药物的临床需求应基本吻合;微球中药物的包封率要高,释药时突释作用应较小(这是一个难题),释药模式要恒定,释药时间要达到要求。第63页,共93页,星期日,2025年,2月5日*(二)脉冲式给药系统肝炎、破伤风、白喉等疾病所用预防药物即疫苗或类毒素均为抗原蛋白,其中乙肝疫苗已能用生物技术制造。使用这些疫苗全程免疫至少进行三次接种,才能确证免疫效果,由于种种原因,全世界不能完成全程免疫接种而发生辍种率达70%。因此为了提高免疫接种的覆盖率,减少一些重大疾病的死亡率,世界卫生组织疫苗发展规化主要目标之一,就是将多剂疫苗发展为单剂疫苗,其中之一就是研制成脉冲式给药系统。第64页,共93页,星期日,2025年,2月5日*脉冲式给药系统示意图第65页,共93页,星期日,2025年,2月5日研究中的一次性注射疫苗微球?抗原微球骨架材料粒径/μm体内释药模式动物及用药途径BSA乙烯醋酸乙0.3初始突释,以后小
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