江苏荃信生物—不同阶段质量研究策略及案例分享-从分子筛选到BLA-乔怀耀.ppt

III期临床/BLA申报阶段产品相关物质研究典型案例分享-大小异质性大分子药物研发中的质量研究关于QbD及质量研究的持续性关于QbD关于质量研究的持续性先想后做、边做边想、做后总结质量研究与工艺研究有机结合，不搞对立、不做附属。持续关注、持续更新QTPPCPPCQA目标质量属性关键工艺参数关键质量属性QbD质量源于设计对产品的理解需要不断研究更新、新的检测技术可能更灵敏/准确、降低项目风险的需要致力共赢，抗体药物CDMO服务一站式解决方案2018年：公司成立2019年：江苏省重大项目2020年：完工运行总用地面积:57977m2（87亩）采用国际一流的研发生产设备设施，严格按照NMPA、FDA及EMA的cGMP质量标准，建成的抗体药物开发和生产服务平台。原液生产能力：4×2000L制剂生产能力：18000支/小时（预充针+西林瓶）不同阶段质量研究策略及案例分享

-从分子筛选到BLA江苏荃信生物医药股份有限公司江苏赛孚士生物技术有限公司乔怀耀各阶段质量研究概述以单抗为例，阐述各阶段不同项目类型的质量研究策略20%30%55%85%99%项目启动阶段-临床前获得分子序列构建稳定细胞株开发小试工艺开发分析方法成药性评价IND申请用于注册的样品制备（毒理批+临床批）工艺总结全面的质量研究CQA/CPPI/II期临床工艺优化/放大标准提高持续深入的质量研究(可比性研究）III期临床工艺放大可比性研究工艺验证/清洁验证分析方法验证确定CQA/CPPBLA申请-获批全面细致的质量研究工艺总结效期确定持续不断的质量数据收集、对产品了解的不断深入、更好的控制产品质量。各阶段质量研究概述以单抗为例，阐述各阶段不同项目类型的质量研究策略20%30%55%85%99%项目启动阶段-临床前获得分子序列构建稳定细胞株开发小试工艺开发分析方法成药性评价IND申请用于注册的样品制备（毒理批+临床批）工艺总结全面的质量研究CQA/CPPI/II期临床工艺优化/放大标准提高持续深入的质量研究(可比性研究）III期临床工艺放大可比性研究工艺验证/清洁验证分析方法验证确定CQA/CPPBLA申请-获批全面细致的质量研究工艺总结效期确定持续不断的质量数据收集、对产品了解的不断深入、更好的控制产品质量。项目启动阶段-临床前成药性评价碱性峰B2：HC:Asp283异构、HC:Pro448酰胺化。酸性峰：HC:Asn387/Asn392脱酰胺、HC:Asn437脱酰胺、糖化；碱性峰B1：HC:E1环化、HC:Met255/Met431氧化、HC-N末端信号肽残留成药性评价阶段在确定候选分子序列与预期序列一致的前提下，一般需要确认的是例如二硫键连接是否正确（是否存在超预期的错配以及游离的情况）、热稳定性是否与常见抗体一致（Tm值等是否异常）、有无异常翻译后修饰（糖型修饰、电荷异质性相关修饰是否有异常等）、影响因素试验结果是否正常（一般至少进行高温、强制氧化、强制脱酰胺等试验）等。修饰位点类型相对比例（%）正常样品HT-2WHT-4WHC:M34氧化0.160.150.15HC:N54脱酰胺0.901.191.92HC:N83脱酰胺1.031.272.06HC:M255氧化3.674.596.83HC:D283异构0.951.863.09HC:N318脱酰胺0.740.761.36HC:N387/392脱酰胺5.746.9711.07HC:D404异构0.220.250.43HC:M431氧化3.934.575.39LC:W35氧化0.360.350.36LC:M94氧化1.341.923.07HC:E1环化1.735.845.97LC:N-末端截断1.971.411.04项目启动阶段-临床前成药性评价样品名称IC50比活（%）09-0W3.2910009-HT-2W3.838609-HT-4W3.7987成药性评价阶段影响因素试验（尤其是高温影响因素试验）是一个相对较好的工具，通过对影响因素试验样品的分析，可以在较短时间内发现可变区域中可能的风险点。表中实例分子在成药性评价阶段进行的高温试验中，位于恒定区的几个常见易修饰位点的修饰比例均随考察时间增长比例增加；而CDR区及CDR区附近中可能发生氧化/脱酰胺等修饰的氨基酸修饰比例均基本不增加或非常缓慢增加，从一定程度反映了这