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药品注册退审原因

生物等效性试验的目标是通过体内试验的方式对两个制剂内在质量进行评价，因此生物等效性试验本身的科学、

客观、规范性则显得尤为重要。通常，需要通过试验设计（如足够的例数、交叉设计、受试者控制等）、对分析方法

的质控、合理的数据处理等方式尽量降低试验本身对评价结果的干扰，以期充分、客观的反映两种制剂之间的差异以

及这种差异的临床可接受性。

在过渡期品种集中审评中，生物等效性试验所存在的问题较多，涉及到试验的多个方面，很多问题直接影响到对

生物等效性结果的评价，现对专家审评会议中发现的主要问题进行汇总如下：

一、试验设计存在严重缺陷：

合理的试验设计是试验结果可评价性的基本保证。生物等效性试验应根据药品的特点，参照指导原则的基本要求

进行设计：

1.受试者选择和/或受试者例数应满足试验结果的评价要求。

2.应采用随机分组，交叉设计。如采用平行组设计时应说明理由并同时关注受试者例数的相应变化。

3.采用交叉设计时，应有足够的清洗期（一般应大于7个消除半衰期）。

4.受试制剂的处方工艺、生产规模应能代表大生产产品的质量。

5.参比制剂的选择应符合《药品注册管理办法》附件二，并按照临床研究批件的要求选择。

6.给药剂量的选择应有依据并符合临床用药的安全原则。

7.生物样本采集时间点应科学、合理，以真实反映药物的体内过程。

本次审评的生物等效性试验中，试验设计存在缺陷者具有相当的比例，具体如下：

1.参比制剂选择不合理：如仿制复方制剂（或改剂型）而选择单方为参比，且规格不同；未按批件要求选择参比制

剂等。

典型案例：

品种问题

复方布复方布洛芬软胶囊，按注册分类5申报，国内有复方布洛芬片上市，规格：布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g，本品申报规

洛芬软格（1）布洛芬0.2g与对乙酰氨基酚0.1625g，（2）布洛芬0.4g与对乙酰氨基酚0.325g。本品生物等效性试验参比制剂选择单

胶囊方布洛芬软胶囊（200mg/粒）以及单方对乙酰氨基酚片（500mg/片），而未选择已经上市的片剂，导致试验结果无法说明新剂型

与原剂型是否生物等效以及临床是否具有可替换性。

2.取血时间设计不合理：如吸收相选点过少，导致第一个点就是Cmax；消除相取血点不够，采样时间不足3个半

衰期，最后一个取样点的血药浓度过高，影响等效性评价。与此相关的还有可能是分析方法灵敏度不够，延长取血时

间后血药浓度低于定量下限。

案例分析：

品种问题

更昔

本品生物等效性试验设计中，取血点设计为服药前（0小时）及服药后0.33、0.67、1、2、3、4、5、7、9、12、15小时，

洛韦

从试验结果看，试验药和参比制剂的半衰期分别为5.83±2.19和7.97±4.91，其取血时间不足3个半衰期，从第15个小时的血药

分散

浓度看，80％的受试者血药浓度大于Cmax的1/10，以此为基础的等效性评价可靠性较差。

片

本品取血点设计服药前、服药后5min、10min、15min、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h和6h。采用HPLC-UV

消旋方法测定消旋卡多曲的体内活性代谢物Thiorphan(TP)血浆浓度。线性范围为50ng/ml-4000ng/ml，最低定量浓度为50ng/ml。原

卡多研厂说明书显示，活性代谢产物的半衰期为3小时左右，本试验结果半衰期也在1.6～2小时，而生物样本取样仅为6小时，且最

曲分后一点的血药浓度除个别点外，均大于Cmax的1/10，试验设计不合理。

散片本品分析方法的定量下限为0.05μg/ml，而本品试验药物和参比制剂的Cmax分别为0.611±0.166μg/ml、0.556±0.152μg/ml，有4

例在最后一个取样点已无法测到血药浓度，本方法的灵敏度不能满足生物样本的检测要求。

3.对内源性物质的考察：试验设计中未对饮食等进行必要的控制，干扰检测。

典型案例：

品种问题

枸橼酸枸橼酸钾为内源性物质，在生物等效性研究中应对受试者的饮食、运动等严格控制，而本研究中对受试者缺少相应控制，导

钾缓释致在给药前的饮食控制期受试者尿中枸橼酸根排量变异很大，此外，几乎所有PK参数变异都非常大。无法对本品的药代动力学

片特点进行评价。