CDE专家解答仿制药研发答疑汇总（一）.pdf

CDE专家解答仿制药研发答疑汇总（一）

Q1：我公司现开发一种单剂量口服溶液，原研制剂的处方加入了防腐剂，考虑

到防腐剂的加入对人体还是存在一定的危害性的，且此口服液中并未含有蛋白或

多糖成分，甜味剂是三氯蔗糖，并不容易染菌。故我公司研发中去除了产品的防

腐剂，同时加强了产品工艺过程的控制。

1、溶液在灌装前进行0.22um的滤膜除菌过滤。

2、对灌装后的溶液进行105℃30分钟的蒸汽灭菌。多批样品的检测结果，以及

6个月的稳定性研究结果中微生物限度检查均合格。这种情况下，产品中不加防

腐剂是否可行？

A1：从目前口服溶液生产环境的控制要求、口服溶液剂型特点和处方特点考虑，

口服溶液在生产和贮藏过程中，发生微生物污染及繁殖的可能性较大。

上述问题中，虽对产品的处方组成与是否易造成微生物污染进行了分析，但尚无

充分的文献资料和试验资料的支持，同时也未对原研制剂的处方、以及原研制剂

中使用防腐剂的情况进行深入的研究。对于上述问题中所提及的生产过程中所采

取的降低微生物污染的各项措施，其有效性并未通过验证来加以确证。

此外，微生物限度检查同无菌检查一样，由于微生物分布的不均匀性、微生物检

验误差较大等原因，即便是样品的微生物限度检查符合要求，也并不能够完全代

表样品的微生物符合要求。

综上，对于口服溶液而言，处方中不使用防腐剂，其微生物污染超标的风险将远

大于处方中使用防腐剂。

如处方中使用防腐剂，应对防腐剂的种类、用量、质控标准等进行全面的筛选研

究。

Q2：我公司现开发一种口服固体制剂，经对原研制剂的处方进行研究分析，确

定其处方中使用了一种抗氧剂，但在国内无法购买到有合法来源有药用批准文号

的该抗氧剂，请问可以使用食品级标准吗？

A2：原则上，除了应采用已获准注册的药用辅料外，在研发中更应关注通过全

面的供应商审计工作、不同供应商产品的比较研究工作、辅料内控质量标准的制

定、制剂的处方工艺研究和质量控制研究工作等，选择并固定合适的供应商，制

定严格的辅料内控质量标准，以有效保证产品质量；对所用辅料应提供药用辅料

批准证明文件、来源证明、质量标准及检验报告。

对于处方中用量较少的着色剂、矫味剂、抗氧剂等辅料，若确无药用产品上市，

也可以采用食品级产品，这种情况下更需关注供应商的选择和辅料的质量控制。

此外，对于外用制剂，可能也存在类似问题，可以参考上述处理原则。

Q3：关于临床期间修改溶出度、释放度测定方法需做哪些研究工作？

A3：药物研究是一个连贯，不断推进的系统工程，在临床试验期间仍应进行相

应的药学研究工作，对产品质量以及对某检测项目的要求应随国内外同品种以及

同检测项目的提高而提高。在临床试验期间，应跟踪同品种在国内外的质量要求

变化，并回顾在临床前已经完成的药学工作。如果同品种在国内外的质量要求有

了提高，应进行相应研究并提高产品质量要求。

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对于已经获得临床批件的仿制药（包括类新药），如果在进行临床试验前未与

原研产品在多种溶出介质中进行溶出度比较，则应采用临床试验样品，进行上述

溶出度比较。在确定样品与原研产品质量相当且等效的前提下，明确质量标准中

的溶出度试验方法。一般而言，如果可以获得原研企业或者国外药典的溶出度方

法，建议采用与之一致的溶出度测定方法，并通过测定生物等效性研究样品的溶

出度予以确定。

当然，在体内数据可接受的前提下，也可建立与原研产品不同的溶出度测定方法。

在此前提之上，可根据药物溶解度、生物膜通透性、以及药物剂量、规格等特征，

适当调整临床前确定的溶出度测定方法，包括大小杯法以及含量测定方法等。

应注意，调整后的溶出度方法应能灵敏反应产品质量变化情况，不得放宽对产品

质量的评价要求，也不可影响产品的质量。

Q41585%15

：如果一速释原研药在分钟的溶出率达以上，仿制制剂的分钟溶

出率是否也一定要在85%以上，然后才能以相似因子比较相似性。

A4：在比较溶出度曲线相似性时，可采用多种方法，包括应用相似因子的模型

非依赖性法、模型非依赖性多变量置信区域法以及模型依赖性法等。采用相似因

f2

子（）是简单的模型非依赖性方法，采用该法比较相似因子时，有一定的前提

条件，如：溶出度测定时间点应为三至四个或更多；试验条件应严格相同；两个