华支睾吸虫诱导铁死亡加剧肝纤维化的作用研究.pdf

本研究由吉林省科技发展计划项目和国家重点研发计划项

目资助，

资助号：20240303078NC，2017YFD0501200

ThisstudywassupportedbyJilinProvincialScienceand

TechnologyDevelopmentProgramandNationalKeyResearch

andDevelopmentProgramofChina(No.2017YFD0501200，

20240303078NC)

中文摘要

华支睾吸虫诱导铁死亡加剧肝纤维化的作用研究

华支睾吸虫（Clonorchissinensis，C.sinensis）是一种人兽共患寄生虫，其成

虫寄生在人和哺乳动物肝胆管内，造成宿主胆结石、胆管炎、肝肿大，肝纤维化

甚至是胆管癌。华支睾吸虫病目前干预手段有限，吡喹酮是目前首选治疗药物，

但对华支睾吸虫性肝纤维化治疗效果不佳，且尚无华支睾吸虫病疫苗。肝纤维化

是华支睾吸虫病的重要过程，随着肝纤维化的进行，感染者面临更高的肝硬化和

胆管癌风险。深入认识华支睾吸虫致病机理，尤其是华支睾吸虫致肝纤维化作用

机制，将为华支睾吸虫病防控提供理论基础及潜在药物靶点。

肝纤维化是一种复杂的病理过程，受到多种因素调节。最近的研究发现，细

胞凋亡、自噬、细胞焦亡、铁死亡、铜死亡等程序性细胞死亡都与肝纤维化的进

展关系密切，通过调控或抑制这些细胞的死亡，可延缓乃至逆转肝纤维化进程。

其中，铁死亡是一种新型细胞死亡方式，主要表现为铁过载和脂质过氧化物积累，

参与多种疾病的发生发展。铁死亡在寄生虫感染中的作用研究较少，研究发现弓

形虫和疟原虫可通过诱导宿主发生铁死亡进一步促进组织损伤，且目前对铁死亡

在华支睾吸虫病中的作用缺乏了解。针对这一科学问题，本研究首先通过对华支

睾吸虫感染小鼠铁死亡相关指标检测，确定铁死亡发生情况；通过华支睾吸虫分

泌排泄产物（ESPs）体外刺激细胞探究ESPs诱导肝脏铁死亡的作用机制；最后

探讨铁死亡在华支睾吸虫致肝纤维化中的作用及铁死亡抑制剂Ferrostain-1（Fer-

1）对华支睾吸虫病的治疗效果。

主要研究内容和结果如下：

1、华支睾吸虫诱导小鼠肝脏铁死亡发生的作用研究

构建华支睾吸虫感染C57BL/6小鼠模型，收集感染7d、18d、35d三个时

间节点的小鼠肝脏。（1）华支睾吸虫感染对铁死亡相关基因转录的影响。提取

肝脏RNA，并使用RT-qPCR检测铁死亡相关指标。结果显示，华支睾吸虫感染

小鼠后7d造成铁死亡抑制基因谷胱甘肽过氧化酶4（GPX4）、溶质载体家族7

I

成员11（SLC7A11）等基因转录水平降低，铁死亡驱动基因酰基辅酶A合成酶

长链家族成员4（ACSL4）升高；18d时胱硫醚β-合酶（CBS）升高；而35d时

GPX4、ACSL4和红素加氧酶1（H