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看明白新药如何开发溶出方法，才能做好仿制药

前言

前文依托考昔为例：适度区分力的溶出方法开发与验证指出，

任何具有区分力的溶出方法的开发需要以下步骤：

设定目标溶出曲线（例如，15min内，溶出＜50%，30min

溶出＞85%）；绘制实验流程图，标明预期结果和下一步工

作；优化溶出介质、转速、装置和介质体积；验证溶出方法

的区分力；验证溶出方法的重复性和耐用性，满足变异要求

（即第一个取样点RSD＜20%，其他RSD＜10%）；如对溶

出方法的区分力满意，可以不满足漏槽条件。

接下来的这篇文章是对该思路的完美诠释！该文章由达沙替

尼片原研公司——百时美施贵宝发表。该溶出方法开发于达

沙替尼片一期临床结束后、二期临床开始前，约在2003年。

该文描述了在新药研发中如何系统的开发溶出方法。

难溶性药物是在研小分子药物的主流。其仿制药处方工艺开

发的难点在于找到“目标曲线”。谢沐风老师为仿制难溶性药

物设计的溶出路线图为：原研如没有一条曲线能在

45~120min达到85%，则可适当放宽试验条件（以原研制

剂样品批内/批间精密度为准，加大转速或加入低浓度表面活

性剂）、且无突释和拐点，这样的曲线通常被认为是最具体

内外相关性，也是最理想的曲线。这是剖析原研，找到原研

的那一根“筋”，指导仿制药处方工艺的开发。

达沙替尼（Dasatanib,BMS-354825）是一种强效的酪氨酸

激酶多靶点抑制剂。为继尼洛替尼之后另一个用于伊马替尼

耐药和不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）慢性期的药物。

与针对Bcr-Abl融合蛋白单靶点的伊马替尼和尼洛替尼相比，

达沙替尼属于多靶点药物，对5种关键性致癌酪氨酸蛋白激

酶，即BCR-ABL、SRC、c-KIT、PDGFR和Ephrin（EPH）

均有作用。

该产品最早由百时美施贵宝公司研发，2006年6月在美国

获准上市，11月在欧盟上市。我国已进口，商品名施达赛?。

国产药品为正大天晴，于2013年上市。达沙替尼为BCSⅡ

类。文献报道其溶解度为0.0128mg/ml，logP为1.8，pKa

值（强酸）为8.49，pKa值（强碱）为7.22。

运用实验设计原则开发溶出方法：达沙替尼片

为了支持二期临床，溶出方法必须快速完成开发。最终确定

的溶出方法为：1000mL，pH4.0醋酸盐缓冲液1%Triton

X-100，USP桨法，60rpm。简介DOE通常用来设计开发

制药生产工艺。从分析方法方面来看，DOE可以用于方法开

发和验证，建立控制空间，目的是更好的理解关键参数及其

细小变化带来的影响。现在DOE已经应用于HPLC、GC等

方法开发。但是尚未用于溶出方法的开发。

为了加快上市，同时最终上市的规格未确定，我们选择了常

规的制粒工艺。达沙替尼为BCSⅡ类（低溶高渗），溶出度是

该处方的一个关键质量属性。开发一个具有区分力的溶出曲

线，评价批间变异，比较不同规格，以支持生物豁免。

为了加快进度，溶出方法开发需要：

可利用的资源有限，因为原料药有限；时间不超过3个月，

包括4周稳定性数据。

系统的方法开发可以发现关键参数及其相互关系。实验设计

为：在一个6杯溶出仪中3个不同条件，每个条件2片。这

个设计用于摸索溶出方法的设计空间。当确定最终的溶出条

件时，片子的数量增加，以保证把片与片之间的变异考虑在

内。这种方法的优点在于：

快速。每次筛选3个条件；资源效率高。最少的资源（人员，

材料，设备，等），特别是片子用的少；聚焦开发。矩阵方

法聚焦在关键变量，关注全局，即寻找最全面的溶出方法，

能够区分生产条件的变化。

开发目标为溶出慢（20min时，溶出不超过85%）并且全面

（60min时，超过95%）。如前所述，最终上市规格未确定，

溶出方法应覆盖20-150mg。本文采用150mg规格开发溶出

方法。如果用低规格的片，可能最高规格（150mg）在选定

溶出介质中并不能完全溶出。

实验计划是根据溶解度曲线制定的。API溶解度随pH升高

显著降低。当pH2.6，溶解度为18.4mg/mL；pH4.5，溶解

度为0.08mg/mL；pH7.0，溶解度低于1mg/mL。同时它的

碱性pKa值为6.8和3.1，和弱酸性pKa~10.9。这表明，溶

出介质pH的微小变化将导致溶出曲线的显著差异，尽管满

足漏槽条件。药典中的溶出条件（pH1.2，4.5，6.8）不合适。

pH1.2介质中，10min溶出超过90%，溶出特别快。pH