药物设计的生命科学基础-1生物靶点.pptVIP

酶的活性中心酶的抑制由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂等一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。常见与酶有关的药物单击此处添加大标题内容单击此处添加大标题内容3.以离子通道(IonChannel)为靶点是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。离子通道的特点具有离子选择性：离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的最快速率的1000倍以上．离子通道是门控：离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信号．多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道．钙通道钾通道钠通道氯通道按对离子选择性：按通道激活方式：电压门控离子通道（voltagegatedchannel，VGC）化学门控离子通道（ligandgatedchannel，LGC）机械门控离子通道（mechanically-gatedchannel）离子通道的类型Κ：英语名称Kappa；μ：谬；ε：Epsilon；σ：sigma第一章药物设计的生命科学基础第一节药物作用的生物靶点根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）和特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。生物靶点的定义和种类能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。壹贰已知治疗性药物靶点的分类NatureBiotechnology,2001发现药物新靶点是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头候选物先导物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物创新药物体系新药药物靶点药物靶点:药物作用的靶分子1.以受体为靶点受体（receptor）是一种能够识别和选择性结合某种配体（ligand）（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白。一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域。当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。受体的分类细胞表面受体（surfacereceptor）:主要是同大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用离子通道偶联受体（ion-channellinkedreceptor）：如烟碱样乙酰胆碱受体G-蛋白偶联受体（G-proteinlinkedreceptor）：如M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体酶联受体（enzyme-linkedreceptor）：包括缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体细胞内受体（intracellularreceptor）：主要是同脂溶性的小信号分子作用细胞浆受体：如肾上腺皮质激素受体、性激素受体细胞核受体：如甲状腺素受体