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核因子E2相关因子2介导的铁死亡在糖尿病心肌病

发生中的作用

【摘要】糖尿病心肌病（DCM）是糖尿病导致的严重并发症。近来大量研究证

明，铁死亡是DCM的重要机制，其中核因子E2相关因子2（Nrf2）介导的铁死

亡逐渐成为研究热点。该文综述Nrf2介导的铁死亡以及相关通路在DCM发生中

的作用机制研究进展，以期为DCM的基础研究和临床治疗提供新的视角。

【关键词】糖尿病心肌病；铁死亡；核因子E2相关因子2；发病机制

糖尿病是遗传和环境因素共同引起的以慢性高血糖为特点的代谢性疾病，全

球发病率高达9.9%，而中国发病率高达11.2%，可引起心脑血管等靶器官损害而

致死致残［1］。其中糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy，DCM）是糖尿

病常见并发症，DCM是指糖尿病所诱导的心脏结构和功能异常，独立于冠心病、

高血压病和心脏瓣膜病等其他病因［2］。病理学主要表现为心肌弥漫性纤维化

以及脂肪营养不良，临床表现为心律失常、心室舒张和（或）收缩功能障碍以及

心源性猝死［3］。目前DCM的发生机制尚未完全明确。

铁死亡是指铁依赖性活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）和脂质过

氧化物的积累所导致的细胞程序性死亡［4］，形态学上表现为细胞肿胀、线粒

体嵴减小或减少、核浓缩或染色质边缘缺失。铁参与氧化磷酸化、红细胞生成、

DNA合成和线粒体功能等多项重要生理过程。而病理条件下，铁蛋白过度释放铁、

转铁蛋白受体表达增加以及转铁蛋白减少使得细胞内铁过载［5］。过载的铁可

通过芬顿反应产生ROS，触发脂质过氧化，导致细胞死亡［6］。铁死亡主要受

铁稳态、脂质代谢和谷胱甘肽（glutathione，GSH）依赖的氧化还原平衡的调节

［7］。

研究表明，糖尿病时，高血糖诱导心肌细胞脂质过氧化物积累，从而引发铁

死亡［8］，此外，糖尿病时，心肌细胞的能量代谢形式从糖原分解转变为脂肪

酸氧化，导致细胞内脂质积累和脂肪毒性增加，也可诱导铁死亡［9］。这两种

途径所导致的铁死亡与DCM密切相关。

一、核因子E2相关因子2

核因子E2相关因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，

Nrf2）是调控多种抗氧化应激基因表达的转录因子［10］。生理条件下，Nrf2

的Neh2结构域可以与kelch样ECH关联蛋白1（Kelch-1ikeECH-associated

proteinl，Keap1）结合，组装成具有活化功能的E3泛素连接酶，导致Nrf2

的泛素化和降解，维持细胞内Nrf2的低水平［11］，然而，在氧化应激时，Nr

f2与Keap1分离，进入细胞核，与DNA启动子的抗氧化反应元件（antioxidant

responseelement，ARE）结合，刺激谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathionepe

roxidase4，GPX4）、血红素加氧酶1（hemeoxygenase-1，HO-1）、谷氨

酸-半胱氨酸连接酶催化亚基等抗氧化相关基因表达，拮抗氧化应激引起的组织

炎症与损伤［12］。Nrf2作为抗氧化反应的关键调控因子，与铁死亡密切关联，

参与多项病理生理过程，研究表明，DCM心肌细胞铁和脂质过氧化的沉积增加致

铁死亡的过程与Nrf2密切相关［13］。目前主要有Nrf2/HO-1和Nrf2/溶质载

体家族7成员11（solutecarrierfamily7members11，SLC7A11）两条通路

（图1）。

二、Nrf2介导的铁死亡在DCM发生中的可能机制

1.Nrf2/HO-1通路：Nrf2/HO-1通路是调节铁死亡的重要通路。上游的蛋

白激酶B（proteinkinaseB，PKB/AKT）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activa

tedproteinkinase，AMPK）活化后，可以激活该通路。HO-1是血红素分解的

起始酶和限速酶，是Nrf2依赖的主要效应因子［14］。其催化血红素降解产生

胆红素、一氧化碳和亚铁；同时诱导编码铁蛋白复合物成分基因的表达［15］，

促进铁储存，是重要的内源性抗氧化剂。

研究证明，Nrf2/HO-1通路激活在心肌H9C2系细胞中减少线粒体等处的氧

化产物的数量，抑制铁死亡从而具有保护心肌的作用［16］。Wu等［17］研究

表明，在体外