文献解析 线粒体功能新探：开启微观世界的新认知线粒体.pdf

生命科学一站式供应商

文献解析|线粒体功能新探：开启微观世界的新认

知线粒体

Endosomallipidsignalingreshapestheendoplasmicreticulumtocontrolmitochondrialfunction（内体脂质信号重

塑内质网以控制线粒体功能）

摘要：细胞对营养供应变化的响应与多种人类疾病相关，而其中保护细胞免受饥饿损伤的适应性变化在细胞层面的协调机制不明。

本研究聚焦于MTM1介导的核内体PI(3)P信号通路，通过对XLCNM患者成肌细胞及工程细胞系的研究发现，营养饥饿可诱导内

体募集MTM1使PI(3)P水解，同时引发内质网膜形态转变，且内质网-内体接触由特定蛋白与PI(3)P结合介导，该过程影响线

粒体形态与功能，进而揭示了此信号通路在协调细胞对营养供应改变的适应性反应中的关键作用，且独立于自噬机制，类似细胞器传送

带模式，但细胞营养状态对PI(3)P水平和MTM1功能的调控仍待明确，MTM1功能缺失引发的一系列细胞异常或为XLCNM疾病

基础。

一、引言

细胞的正常运作依赖于对营养供应的精准响应。一旦营养供应发生改变，新陈代谢的重新布线若出现缺陷，便与糖尿病、肌肉萎缩

等多种人类疾病紧密相连。在饥饿状态下，细胞会抑制合成代谢途径，转而促进如自噬以及内溶酶体降解大分子等分解代谢途径。与此

同时，线粒体中的脂肪酸β氧化会被促进，从而产生三磷酸腺苷（ATP）以维持细胞能量需求。在细胞内部，溶酶体、线粒体等细胞器

在形状与动力学方面均会产生变化，而这些过程主要受肌醇磷脂调节。并且，磷脂还在细胞器之间膜接触的构建以及细胞和组织针对生

长与营养信号的反应过程中扮演重要角色。然而，在细胞范围内，保护哺乳动物细胞和组织免受饥饿诱导损伤的适应性变化究竟是如何

协同运作的，至今仍未明晰。

二、理论基础

内溶酶体的膜动力学及其功能受磷脂酰肌醇信号脂质的调控，其中最为突出的便是磷脂酰肌醇3-磷酸[PI(3)P]的合成与运转过

程。在携带脂质磷酸酶MTM1基因突变的患者身上，会出现X连锁中央核肌病(XLCNM)这种严重的神经肌肉疾病，其主要特征表

现为肌肉萎缩、线粒体功能紊乱以及肌肉内质网(ER)组织存在缺陷。MTM1作为一种能够介导核内体PI(3)P转换的酶，鉴于PI(3)

P是核内体的重要标志，我们推测MTM1对早期核内体PI(3)P的调控作用，极有可能在细胞应对营养供应改变时，对协调内质网和

线粒体动态的适应性变化起到关键作用。

上海优宁维生物科技股份有限公司向正向善向上

生命科学一站式供应商

三、结果

（一）营养饥饿引发的变化

借助对XLCNM患者来源的成肌细胞和工程细胞系展开研究，我们观察到在营养饥饿（例如氨基酸缺乏）的情况下，会通过内体募集

MTM1的方式诱导PI(3)P发生水解反应。与此同时，运用实时超分辨率光学显微镜能够观察到管状内质网膜逐渐转化为内质网片的

现象。

（二）内质网-内体接触机制

从机制层面来看，在饥饿之后，早期核内体PI(3)P的缺失会致使外周ER小管与早期核内体之间的膜接触减少。这些膜接触实际上起

着物理栓系的作用，能够将拉力从处于高度运动状态的外周核内体传递至管状ER。通过邻近标记蛋白质组学以及功能细胞生物学实验，

我们证实了内质网-内体接触是由内质网膜相关蛋白RRBP1和kinectin1与内体上的PI(3)P相互结合所介导的。

（三）对线粒体的影响

为深入探究饥饿诱导的管状内质网膜成片重塑对线粒体形态和功能所产生的影响，我们采用了实时成像技术，并结合三维聚焦离子束研

磨扫描电子显微镜(FIB-SEM)以及蛋白质组学分析手段。研究结果显示，饥饿会借助MTM1诱导的内质网重塑降低线粒体分裂的速

率，并且促进过度灌注的线粒体网络的形成。不仅如此，通过基因操作促使ER膜片扩张，即便在正常喂养的细胞当中，同样会导致