文献解析 NLRP3 炎症小体相关药物：信号通路解析与治疗靶点探寻.pdf

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文献解析|NLRP3炎症小体相关药物：信号通路

解析与治疗靶点探寻

DruggingtheNLRP3inflammasomefromsignalling

mechanismstotherapeutictargets.

慢性炎症相关疾病已然成为全球性的重大健康难题，给世界各国的医疗体系和民众健康带来了沉重的负担。炎症小体之中，NACHT、

LRR和PYD结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体尤为突出，它在机体应对感染与组织损伤所引发的炎症反应过程中占据核心地位，并且

已经成为多种风湿性疾病、代谢性疾病以及神经退行性疾病的关键调控因素。类似于其他炎症小体传感器，NLRP3能够构建胞质先天免

疫复合物，促使半胱氨酸蛋白酶caspase-1被激活，随后该酶对gasderminD（GSDMD）进行切割，最终诱发细胞焦亡，这是一种

受到精细调控的裂解性细胞死亡形式。细胞焦亡具有极为强烈的炎症特性，其产生原因一方面在于炎症小体依赖性细胞因子白细胞介素-

1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）向细胞外释放，另一方面则是由于大量其他危险信号以及细胞内抗原的存在。

解析人类炎症小体

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不同的刺激能够激活各异的炎症小体传感器。对于包含pyrin结构域（PYD）的炎症小体（即不存在于黑色素瘤2（AIM2）和pyrin

中的NACHT、LRR和含有PYD结构域的蛋白3（NLRP3））以及含有CARD的炎症小体（NLRC4和NLRP1）而言，其激活过程

借助同源的PYD-PYD和CARD-CARD相互作用，来推动凋亡相关的含有CARD（ASC）的斑点样蛋白的聚集以及胱天蛋白酶-1

的活化。而CARD8炎症小体则有所不同，它能够避开ASC，通过CARD-CARD相互作用直接激活胱天蛋白酶-1。

NLRP3炎症小体激活的分子驱动机制剖析

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NACHT、LRR和PYD结构域含蛋白3（NLRP3）的激活主要经由三条途径得以实现。其一，典型的NLRP3途径涵盖启动与激

活两个步骤。在启动阶段，诸如白细胞介素-1受体（IL-1R）等刺激细胞因子受体以及Toll样受体4（TLR4）等模式识别受体受到

刺激后，会致使核因子-κB（NF-κB）介导NLRP3、白细胞介素-1β前体（pro-IL-1β）以及白细胞介素-18前体（pro-IL-

18）的转录水平上调。而在NLRP3激活环节，像细菌离子载体、RNA病毒等病原体相关分子模式，ATP等损伤相关分子模式，尿酸

单钠（MSU）、焦磷酸钙二水合物（CPPD）等医学相关晶体，还有胆固醇以及β-淀粉样蛋白（Aβ）、α-突触核蛋白等蛋白原纤

维，均被视作可推动非活性NLRP3向诸如分散的反式高尔基体网络等亚细胞细胞器发生易位的因素。钾离子外流被认定为NLRP3在

这些亚细胞位置所感知的常见上游机制，不过NLRP3也可在不依赖钾离子外流的情况下被激活。一旦接收到激活信号，NLRP3便会

与NEK7形成复合物，并募集含有CARD（ASC）的凋亡相关斑点样蛋白以及胱天蛋白酶-1前体，进而组装成NLRP3炎症小体，

最终激活胱天蛋白酶1。活化的胱天蛋白酶1会将pro-IL-1β和pro-IL-18切割为成熟形式，同时切割gasderminD（GSDMD），

促使GSDMDN-末端区（GSDMD