转移性骨病的生物学和治疗进展.pptVIP

恶性肿瘤骨转移唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移有３项重要的研究：分别是1.用于乳腺癌和多发性骨髓瘤（１６４８例）、2.肺癌和其他实体瘤（７７３例）、3.非激素依赖性前列腺癌（６４３例），均显示唑来膦酸的良好疗效。这３项研究均为随机、双盲、多中心对照研究，其中乳腺癌和多发性骨髓瘤研究是以帕米膦酸盐为对照，前列腺癌、肺癌和其他实体瘤研究是以安慰剂为对照。在这３项研究中，主要临床终点均为至少发生１次ＳＲＥ；次要终点为发生第１次ＳＲＥ的时间、发生ＳＲＥ的比例、疼痛、进展时间、安全性、生存期。唑来膦酸与帕米膦酸盐治疗乳腺癌与多发性骨髓瘤的对比研究最初设计为非劣效性试验。即若研究结果显示唑来膦酸与帕米膦酸盐组疗效相似，则唑来膦酸由于输注时间短从而优于帕米膦酸盐。转移性骨病的生物学和治疗进展恶性肿瘤骨转移是晚期肿瘤的常见并发症，几乎所有恶性肿瘤均可发生骨转移。常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤等等。由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期较长，因此更多的患者在发生骨转移后仍会面临治疗的问题；尽管肺癌患者中位生存时间较短，由于肺癌的高发生率，但骨转移仍是需要引起注意的问题之一。恶性肿瘤骨转移的现状在晚期乳腺癌可达70%；01晚期前列腺癌可达85%；02我统计的肺癌死亡病例中为26.3%。03据统计，晚期乳腺癌患者出现骨转移后，骨骼并发症的治疗费用占住院费用的６３％，对患者是个沉重的负担。04恶性肿瘤骨转移的现状成骨性病变01.溶骨性病变01.表现形式01骨痛02高血钙症03病理性骨折04脊髓神经压迫（瘫痪）05肢体活动受限（运动功能障碍）06总之，影响生活质量，甚至死亡。骨转移后的危害形式骨骼相关事件（ＳＲＥ）

skeletonrelatedeffectsＳＲＥ的定义是:由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件，包括1.病理性骨折;为减轻骨痛、预防病理性骨折、椎体压迫而进行的放疗;椎体骨折或压迫;由于治疗骨转移而进行的骨手术;高钙血症。破骨细胞(osteoclasts)活性增加肿瘤细胞直接破坏骨组织1破骨细胞作用强于肿瘤细胞2骨破坏的原因电镜扫描发现转移部位破骨细胞与肿瘤细胞紧密相连，并存在特征性的破骨细胞吸收间隙；双磷酸盐、光辉霉素、硝酸稼等抑制破骨细胞的药物不仅能治疗高血钙、而且优先选择性作用与肿瘤引起的骨重吸收，减少骨转移发生率。破骨细胞是骨破坏的中间环节，肿瘤细胞是通过产生局部因子刺激破骨细胞活性增加而引起骨破坏。破骨细胞活性增加的证据破骨细胞(osteoclasts)

活性增加的原因甲状旁腺相关蛋白（parathyroidhormone-relatedpeptid,PTH-rP）起重要作用；血浆中不存在，而存在于肿瘤组织周围。证据有：（1）免疫组化发现在肿瘤的软组织和骨转移处PTH-rp过量表达；（2）用乳腺癌细胞系MDA-MB-231的裸鼠骨转移模型证实骨转移处肿瘤过多表达PTH-rP。用PTH-rP抗体中和治疗后，骨溶解减轻，骨肿瘤负荷减少。可能是因为骨组织对肿瘤细胞提供了合适的环境，增加了PTH-rP产生能力。有实验证实，这种作用的增强是通过骨组织重吸收时释放的TGF-β有关。骨髓微环境、骨髓瘤细胞、非恶性正常细胞、破骨细胞之间相互作用、并由此产生一些骨吸收活化因子而引起骨破坏。02骨髓瘤引起的骨破坏也是破骨细胞作用的结果。01骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究01020304基质细胞表达RANK、成骨细胞和破骨细胞表达RANKL、RANK是RANKL的受体，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤细胞也可表达RANKL。RANKL与RANK的相互作用需要细胞间相互直接接触。阻断RANKL与RANK之间的反应可减少破骨细胞的刺激，且能一定程度抑制肿瘤细胞。TNF-α由单核细胞产生，在骨髓瘤病人骨髓培养液中水平较高，TNF-α能刺激破骨细胞生成，也刺激破骨细胞表达RANKL。NKkB是IkB蛋白溶解产物。NKkB通过信号传导是细胞核内某些特异基因转录，这些基因是与增强骨吸收有关的基因，阻断NKkB信号传导可抑制肿瘤转移。1．NKkB、RANK、RANKL2.OPG（osteoprotegerin）OPG是一种可溶性受体，制约RANKL与RANK不能结合。OPG与RANKL之间的平衡决定骨的丢失量。缺乏可引起骨质疏松；使用OPG可预防及逆转高钙血症，减少肿瘤引起的骨破坏和骨痛而无明显毒性。3．IL-1β、IL-6、IL-11IL-1β蛋白及其受体抑制物可抑制骨吸收，机制不详。IL-6能刺激骨髓瘤细胞生长，防止其凋亡，也能抑制骨形成来