细胞信号通路及靶向.ppt

ALK信号通路及其靶向治疗药物

EML4-ALK融合基因可见于多种肿瘤，例如间变性大细胞淋巴瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、成神经细胞瘤和NSCLC等，是由第2号染色体短臂插入引起。EML4-ALK融合基因通过融合伴侣的胞外螺旋结构域，使两个EML4-ALK分子的激酶区相互结合，形成稳定的二聚体，通过自身磷酸化活化下游MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT3等通路，影响细胞增殖、分化和凋亡，从而引起细胞向恶性转化。第22页，共48页，星期日，2025年，2月5日ALK信号通路及其靶向治疗药物Crizotinih(克唑替尼)是靶向c-MET和ALK的双效小分子酪氨酸激酶受体小分子抑制剂，其在NSCLC中的作用靶点为ALK酪氨酸激酶受体。与EGFR抑制剂吉非替尼相似，克唑替尼通过抑制NSCLC中ALK激酶与ATP的结合及二者结合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，进而降低激酶活性，起到抗肿瘤作用。批准用于ALK阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌。第23页，共48页，星期日，2025年，2月5日表皮生长因子信号通路及靶向治疗ALK信号通路及其靶向治疗药物c-kit信号通路及其靶向治疗药物第24页，共48页，星期日，2025年，2月5日c-kit信号通路及其靶向治疗药物c-kit基因是猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色体4q12-13。Imatinib(伊马替尼)是第一个应用于临床的分子靶向治疗药物，是Bcr-Ahl和其他酪氨酸激酶，包括干细胞因子受体c-kit(CD117)和血小板生长因子受体(PDGF-R)的选择性抑制剂。被获准用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急性期;不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者;成人复发的或难怡的费城染色体阳性的急性淋巴细胞自血病(Ph+ALL);不能切除、复发的或发生转移的隆突性皮肤纤维肉瘤；c-kit(CD117)阳性GIST手术切除后具有明显发风险的成人患者的辅助治疗。第25页，共48页，星期日，2025年，2月5日1肿瘤信号通路及靶向药物2肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路靶向IL-2信号通路第26页，共48页，星期日，2025年，2月5日1肿瘤信号通路及靶向药物2肿瘤微环境的信号通路及靶向治疗肿瘤血管生成的主要信号通路T细胞活化信号通路靶向IL-2信号通路第27页，共48页，星期日，2025年，2月5日肿瘤血管生成的主要信号通路血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR)信号通路VEGFR家族包含有3种亚型，即VEGFR-1，VEGFR-2和VEGFR-3，此外，还有神经菌毛蛋白(neuropilin)1和2两个协同受体。VEGFR与其配体结合后，可引起受体的二聚化和自身交互磷酸化，激活下游的信号通路，剌激内皮细胞增殖、迁移和存活，增加血管通透性和新血管生成第28页，共48页，星期日，2025年，2月5日肿瘤血管生成的主要信号通路VEGFR-1主要分布在血管内皮细胞、造血干细胞、巨噬细胞和单核细胞，可与VEGF-A、VEGF-B和PIGF结合，主要与造血干细胞的生长调节有关。VEGFR-2主要分布在血管内皮细胞和淋巴内皮细胞中，可以与VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E结合。VEGF刺激内皮细胞增殖、增加血管通透性和新血管生成的作用主要通过结合和激活VEGFR-2来实现。与VEGFR-2相比，VEGFR-1与VEGF的亲和力高10倍，但调节内皮细胞的活性低很多，可能是对VEGFR-2活性具有负向调节作用。VEGFR-3主要表达在淋巴管内皮细胞，能与VEGF-C和VEGF-D结合，调控淋巴内皮细胞的生长。第29页，共48页，星期日，2025年，2月5日肿瘤血管生成的主要信号通路血小板衍生生长因子受体PDGFR信号通路PDGF是由血小板、血管内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞等产生的重要多肽生长因子，是结缔组织细胞(如血管内皮细胞、平滑肌细胞、神经胶质细胞等)的强有丝分裂原。PDGF家族目前已经发现了4个成员，即:PDGF-A、B、C、D。具有生物活性的PDGF分子一般以二硫键连接的同源二聚体或异源二聚