血液分子生物学细胞周期的调控.ppt

Rb基因Rb基因位于人类染色体13q14，其转录产物Rb蛋白是主要的转录信号连接物，在细胞周期中起制动器功能。它能与转录因子E2F结合并阻止相应基因转录表达，从而抑制细胞生长。cyclinD是Rb调节细胞周期的基础。cyclinD1-CDK4复合物可看做G1期Rb蛋白激酶，它能结合Rb的N末端，磷酸化Rb蛋白，使转录因子释放，导致G1／S转化。第30页，共66页，星期日，2025年，2月5日第31页，共66页，星期日，2025年，2月5日图8E2F-1功能调节机制第32页，共66页，星期日，2025年，2月5日cyclinD1与Rb的功能是相互依赖的低磷酸化的Rb还可刺激cyclinD1的转录，使其合成增加，并活化再导致Rb磷酸化，这样形成负反馈环以调节cyclinD1的表达。CyclinE-CDK2的作用是通过正反馈以促进Rb磷酸化和E2F的释放。第33页，共66页，星期日，2025年，2月5日P21和p27抑制cyclin-CDK复合物的负性调节作用P21结合并抑制多种cyclin-CDK复合物，负性调节CDK功能，实验证明，正常细胞多数cyclin-CDK复合物都与p21结合，而多数转化细胞中则不结合。P21是P53作用的靶点，p21启动子含有P53结合位点。G1期DNA损伤可激活p53，诱导P21转录，导致cyclinD-CDK4和cyclinE-CDK2抑制，从而阻止细胞进入S期，使损伤DNA得到修复。p21在p53介导的DNA损伤所致的G1期停滞中起重要作用。第34页，共66页，星期日，2025年，2月5日P53P16介导抑制CDK4p21CDK4cyclinD1抑制CDK4活化CDK4Pcdk介导的磷酸化RbRbPE2F无活性复合物E2F启动DNA转录G1SDNA转录第35页，共66页，星期日，2025年，2月5日CDK活性状态是以磷酸化形式存在的。CAK（CDK激活酶）可诱导CDK磷酸化，而p27通过与CDK亚单位的结合，使CAK不能与CDK直接发生作用。非活化的CDK不能使Rb蛋白磷酸化，使细胞停留在G1期，对细胞周期进行负调控。P27还可阻止Rb蛋白磷酸化，其过度表达能抑制细胞进入G1期。p27在调节细胞进入和退出M期中起重要作用，抗丝裂原环境中细胞生长停滞与p27—CDK2复合物的量相关。第36页，共66页，星期日，2025年，2月5日第37页，共66页，星期日，2025年，2月5日细胞周期阶段cyclin-CDK复合物抑制因子P16P21P27G1cyclinD1-CDK4－－－G2/ScyclinE-CDK2－+－S