血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂.pptVIP

第四节血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsandAntiotensinIIReceptorAntagonists

主要学习内容一、ACE抑制剂–卡托普利二、AngⅡ拮抗剂–氯沙坦

01根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂03–减少缓激肽的失活04–抗高血压药物合理药物设计的范例02–可以抑制AngⅡ的生成血管紧张素转化酶抑制剂

血管紧张素转化酶（ACE）关键酶–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统

导致血压上升血管紧张素II–强烈的收缩外周小动脉的作用–促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量

010203最强的升压活性物质–升压效力比NA强40～50倍–0.1ppm仍有收缩血管作用血管紧张素II

–ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面01–血液中内源性AngI和缓激肽均可被其转化02缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE即缓激肽酶

ACE对血压的调节作用

LOGO卡托普利巯甲丙脯酸开博通

结构与命名1-[(2S)-2-甲基（3-巯基-1-氧代丙基）]-L-脯氨酸

结构特点二肽两个手性碳(S，S)

1971年从巴西毒蛇的蛇毒1–分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)2–谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯3–可抑制ACE4–替普罗肽口服无效5发现—替普罗肽

1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：–活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，合成双电荷酶抑制剂羧肽酶抑制剂研究

琥珀酰脯氨酸得琥珀酰脯氨酸–对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱

二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系01具有高抑制活性都是–模拟C末端的二肽结构02D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍03

巯基的作用–该酶有Zn2+–用对Zn2+亲和力更大的基团取代羧基推断–对ACE的抑制活性又增大1000倍巯基烷酰基脯氨酸

发现—卡托普利D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）01–活性超过替普罗肽02

Captopril与ACE的作用

第一个口服的ACE抑制剂01舒张外周血管02降低醛固酮分泌–影响钠离子的重吸收–降低血容量的作用03药物的作用

不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿01与结构中的巯基有关02

构效关系

ACE对血压的调节作用

二、血管紧张素II受体拮抗剂直接作用于AngⅡ

氯沙坦01洛沙坦Losartan02

结构与命名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇

开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）01–对受体选择性差02–有部分激动作用03发现—沙拉新

70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体12–有较好的选择性3–作用很弱发现

01找到可以口服，高活性的药物02Losartan发现—结构改造

先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计

LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.

LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.

第一个上市的AngⅡ拮抗剂–疗效与常用的ACE抑制剂相似01具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用02作用

构效关系

评价直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用01–与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同02

主要学习内容重点药物–卡托普利–氯沙坦ACE抑制剂AngⅡ拮抗