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临床水化疗法概念及顺铂、大剂量甲氨蝶呤等药物水化注意事项

水化疗法是指针对一些本身具有肾毒性或可能诱发肾损伤的药物，通过口服或静脉途径途径在短时间摄入大量液体，以减轻药物肾毒性、加速药物排泄的方法。

充分水化可以增加肾血流量，抑制肾血管的收缩，促使肾血管扩张，稀释药物浓度及加速药物排泄，从而降低肾小管黏滞度、避免肾小管内结晶形成，减轻药物对肾小管细胞毒性。

目前，水化疗法是临床广泛认可的可有效预防或减少「药物相关急性肾损伤」的方法。一般来讲，临床上需要水化的有以下几种药物：

-顺铂?-

肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，无论急性肾毒性还是慢性肾毒性均与顺铂作用有关。一般来说，顺铂剂量＞50mg/㎡时需要水化，否则可能引起不可逆的肾损害。

采用水化可使血管药物浓度下降，单位时间内到达肾脏的顺铂减少，肾小管中的顺铂被稀释是减轻肾毒性的原因。

目前，使用顺铂时说明书中都已明确需要进行水化，但多数没有明确的具体水化方案。许多学者对不同水化方案进行了研究?[2-4]：生理盐水、葡萄糖盐水、水化中加入甘露醇、呋塞米等利尿剂、水化联合中药等方案均能有效降低顺铂引起的肾毒性。可见顺铂水化尚无统一的方案，需结合患者个人情况制定，但水化的目的是保证患者足够的尿量。

-?大剂量甲氨蝶呤?-

甲氨蝶呤虽然不能直接损伤肾小管，但其主要经肾排泄，通过化疗后诱导肿瘤细胞崩解释放尿酸，尿酸可酸化肾脏内环境，在酸性条件下甲氨蝶呤及代谢产物7-羟基甲氨蝶呤离子化降低，析出形成结晶在肾小管沉积进而导致肾小管功能损伤。

推荐给药剂量大于500mg/㎡?的大剂量甲氨蝶呤在输注前12h或更早开始静脉水化碱化，并在用药前、用药期间及用药后持续规范地进行水化碱化（每日入量2.5～3L/㎡，持续时间≥72h），直至血药浓度?CMTX?低于0.1～0.2μmol/L。

大剂量甲氨蝶呤进行充分水化的同时，还特别强调尿液的碱化，这是因为甲氨蝶呤及其代谢物7-羟基甲氨蝶呤易在酸性条件下发生沉淀，引起急性肾损伤。系统评价证据与临床经验表明，尿液pH≥7.0可显著改善用药安全、减少肾损伤发生。建议给药前、给药期间以及给药后维持尿液pH≥7.0。

考虑到化疗可能引起患者的消化道反应，进而影响口服碳酸氢钠的吸收，结合临床可操作性，建议在静脉水化液体中加入碳酸氢钠，以实现尿液碱化。

-环磷酰胺与异环磷酰胺-

环磷酰胺和异环磷酰胺以及其代谢产物（磷酰胺氮芥和丙烯醛）主要经肾脏排出，磷酰胺氮芥具有细胞毒性，丙烯醛会损伤泌尿系统上皮细胞，导致患者的膀胱黏膜受到刺激，出现出血性膀胱炎。

为避免出血性膀胱炎的发生，应该尽量稀释丙烯醛在尿液中的浓度，或者缩短其与膀胱黏膜的接触时间。

为了防止/降低出血性膀胱炎/膀胱毒性，在给药期间需强化补液、促进利尿以及联用足量的尿路保护剂美司钠。水化和利尿的目的是对环磷酰胺及其代谢产物加以稀释，使之快速排出体外。

为了避免丙烯醛在酸性环境中形成结晶，沉积在肾脏及膀胱中导致肾功能损害，可以联合碳酸氢钠进行水化，此外，化疗后给予碳酸氢钠碱化尿液在防治膀胱损害方面的效果可能优于化疗前给药。

-造影剂?-

除了一些细胞毒药物外，造影剂也可以引起急性肾损伤。

造影剂（又称对比剂）诱导的急性肾损伤，又称造影剂肾病（contrast-inducedacutekidneyinjury，CI-AKI），是指在接受造影剂（主要是碘对比剂）暴露后数天内肾功能下降，是医院获得性肾损伤的第三大病因，仅次于肾灌注不足和肾毒性药物?[9]。

CI-AKI的病理机制复杂，目前尚未完全阐明，主要可能与碘对比剂对肾小管上皮细胞和血管内皮细胞的直接细胞毒性作用、血管活性介质和高黏度导致的肾血流动力学改变，导致肾脏低灌注和氧化应激等有关。

水化疗法是目前公认的预防CI-AKI的有效措施，可通过扩容改善肾血流量、稀释肾小管内的碘对比剂浓度诱导利尿、减少肾素-血管紧张素系统的激活、减少抗利尿激素的分泌等降低CI-AKI的风险。

如果患者没有扩容的禁忌证，推荐水化预防CI-AKI。但最佳的水化方案（静脉补液的速度、体积、时间等）仍没有共识，生理盐水和碳酸氢钠溶液均可作为水化的晶体溶液，可根据临床需要选择合适的水化晶体以满足个体化需求。