药理学17治疗中枢神经系统退行性疾病药.pptVIP

第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药第一节抗帕金森病药

帕金森病本病多发生在50岁以后，约3/4患者起病于50～60岁之间，英国，JParkinson，1817年。又称震颤麻痹，是中年以后发病，以静止性震颤、肌强直、运动徐缓为主要表现的一种常见的神经系统变性疾病。正常病人病变部位及发病机制黑质纹状体DA能神经元变性坏死DA（5—HT、GABA）锥体外系相互调节、动态平衡维持机体正常运动功能DA↓Ach↑锥体外系反应（震颤麻痹）DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach（包括组胺能神经）（—）（+）→与接触一种甲苯四氢吡定（MPTP）物质有关，该物质是有机合成中一种常用的化学原料。MPTPMAO-BMPP+（神经毒性）致DA神经变性坏死A1脑内CA递质（DA、NA等）代谢氧自由基代谢过程中产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。01.PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加。02.DA03.O2-，·OH加重震颤麻痹症状04.MAO-B05.06.A3抗震颤麻痹药分类抗震颤麻痹药分类

(一)拟多巴胺类药

1.多巴胺前体药：左旋多巴

2.氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴、苄丝肼

3.单胺氧化酶MAO-B抑制药：司来吉兰

4.COMT抑制药：硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋

5.多巴胺受体激动药：溴隐亭、利修来得、培高利特、罗匹尼罗和普拉克索、阿扑吗啡

6.促多巴胺释放药：金刚烷胺

(二)中枢性抗胆碱药苯海索（安坦）、苯扎托品、卡马特灵（开马君）左旋多巴[作用与机制]多巴胺的前体,通过多巴脱羧酶转化为多巴胺。进入中枢神经系统的左旋多巴不到用量的1%：造成不良反应；影响疗效。外周脱羧酶抑制剂：卡比多巴；苄丝肼多巴脱羧酶的辅基：维生素B6。信尼麦（sinemet,心宁美）：01左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）02复方苄丝肼（美多巴，Madopar）：03左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）04口服吸收迅速：小肠芳香族氨基酸的主动转运系统。生物利用度：胃排空延缓，胃酸过高，高蛋白饮食。0.5-2h达峰，t1/2约1-3h【体内过程】01?对多数患者有效,不论年龄、性别和病程长短；02?对抗精神病药吩噻嗪类引起的锥体外系反应无效；03?改善肌肉僵直及运动困难效果较好,对肌震颤效果较差，对痴呆效果也不明显；04?显效慢,1--6个月显示最大疗效；随用药时间延长，疗效逐渐下降（3-5年）-------wearingoff[临床应用]治疗各种帕金森病胃肠反应80%最常见,消化性溃疡慎用.多潘立酮

心血管反应30%可出现体位性低血压,心律失常.------早期外周DA↑[不良反应]运动过多症：不自主的异常运动。2年以上发生率达90%。

多巴胺受体过度兴奋，拮抗药左旋千金藤啶碱。症状波动：开关现象（on-offresponse)。

开——几近正常；关——严重恶化。3-5年发生率达40-80%。

缓释剂、多巴胺受体激动药、加用MAO抑制药司来吉兰等、改用静脉滴注、增加服药次数。精神障碍不安,焦虑,失眠，幻觉。不能用经典的抗精神病药如吩噻嗪类、丁酰苯类治疗，而只能用非经典抗精神病药氯氮平等治疗。司来吉兰（Selegiline）抑制DA降解，增强脑内DA功能。保护黑质DA神经元，延缓PD的发展。脑内DA在MAO-B氧化下产生自由基，导致神经元变性和PD病发生。抗氧化剂作用。为特异性MAO-BI，MAO参与DA的降解。01与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。早期应用02硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋DA降解//DA降解产物3-OMD阻止L-DOPA的转运托卡朋同时抑制外周和中枢的COMT辅助治疗，增加左旋多巴的生物利用度，优化疗效适用于晚期有症状波动者。注意：托卡朋的肝损害[COMT抑制剂]半合成的麦角生物碱。为D2类受体(含D2、D3、D4)强激动药，对D1类受体(含D1、D5)具有部分拮抗作用。黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体。与L-DOPA合用治疗PD能减少症状波动。治疗早期可导致高血压，应从低剂量开始，再逐渐增加和