细胞信号转导异常与疾病 (2).ppt

第三节细胞信号转导异常与疾病单个信号或信号转导成分异常：家族性肾性尿崩症、家族性高胆固醇血症、自身免疫性甲状腺病、重症肌无力、雄激素不敏感综合症、侏儒症、巨人症和霍乱等多条信号转导途径异常：肿瘤、炎症、2型糖尿病、高血压心肌肥厚等第95页，共129页，星期日，2025年，2月5日一、家族性肾性尿崩症(familialnephrogenic

diabetesinsipidus)中枢性尿崩症：

ADH分泌减少肾性尿崩症：

肾小管对ADH反应性降低第96页，共129页，星期日，2025年，2月5日

因遗传性ADH受体

(V2型)及受体后信号转导

异常引起的多尿。Familialnephrogenic

diabetesinsipidus第97页，共129页，星期日，2025年，2月5日(1)ADH的信号转导

(signaltransductionofADH)ADH?V2受体?激活Gs?AC活性??cAMP??PKA激活?水通道蛋白移向胞膜?水重吸收?H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2第98页，共129页，星期日，2025年，2月5日编码V2受体的基因突变使合成的ADH受体异常(2)发病机制(mechanism)(3)表现(manifestations)性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低第99页，共129页，星期日，2025年，2月5日二、肢端肥大症和巨人症某些信号转导蛋白的过度表达基因突变使某信号蛋白成为异常的不受控制的激活状态某种抗受体抗体能够持续性刺激受体该类疾病在成人表现为肢端肥大症，儿童表现为巨人症。30%-40%的患者是由于编码Gsα的基因发生点突变所致。其特征是Gsα的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酸227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，AC活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长——腺瘤同时GH分泌过多。其信号转导障碍的关键环节是Gsα过度激活导致的GHRH和生长抑素对GH分泌的调节失衡。第100页，共129页，星期日，2025年，2月5日*****肢端肥大症和巨人症

GH释放激素GsACcAMPGH分泌?Adult?child+第101页，共129页，星期日，2025年，2月5日三．肿瘤绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成部分，可从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖和分化异常：1.促进细胞增殖的信号转导过强①癌基因表达生长因子样物质使信号增强：某些癌基因可以编码生长因子样的活性物质，如sis→PDGFβ链同源物intA→FGF类似物；②受体过表达或原癌基因表达GF受体类蛋白质如erb-B编码变异型EGF受体；③表达蛋白激酶类：通过编码非受体TPK或丝/苏氨酸酶影响信号转导，如Src→TPK、mos、raf编码Ser/ThrKinase；④表达信号转导分子类：ras编码小分子G蛋白，在肿瘤组织中ras突变→甘氨酸12、甘氨酸13、谷氨酸61为其他氨基酸取代，变异的ras与GDP解离升高，GTP酶活性降低，可使ras持续活化,cAMP升高→细胞增殖；⑤表达核内蛋白类：c-myc、c-fos、c-jun、Ets表达产物位于核内，能与DNA结合(Ap-1结合)调节转导活性→癌基因超表达（OncogeneOverexpression）；2.抑制细胞增殖的信号转导过弱①生长抑制因子受体的减少②生长抑制因子受体的丧失③生长抑制因子受体后的信号转导通路异常第102页，共129页，星期日，2025年，2月5日第103页，共129页，星期日，2025年，2月5日引起肿瘤的信号途径模式图第104页，共129页，星期日，2025年，2月5日(1)正信号高表达Int-2SIS(PDGFβ)(FGF)jun/fos=AP-1onDNAERB-BRASSRCABLYES

FESFMS调控增殖信号分布第105页，共129页，星期日，2025年，2月5日(2)负信号低表达机制?

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