遗传因素与药物作用.pptVIP

?2受体基因ADRB2的两个多态性27Gln/Glu16Arg/Gly异丙肾上腺素的血管扩张作用100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximalvenodilativeresponsetoisoproterenol(%)沙丁胺醇的气管扩张作用2015105002468101214ChangeinFEV1(%)Gly16促进受体下调Glu27抑制受体下调基因46A→G基因79C→G?1受体多态性Arg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)异丙肾上腺素的?1受体激动作用与基因多态性相关NH2HOOCSer49?GlyGly389?Arg敏感性增加临床病例男性病人，56岁，高血压病，公务员Metoprolol20mgbid;血压不能控制，交感兴奋基因型检测：?1受体Gly389Gly（敏感性低）推荐剂量：提高到180%剂量改为40mgbid;血压控制，交感兴奋控制ACE多态性ACE基因第16内含子存在一段长度为287bp的插入/缺失（I/D）多态性片段，I/D多态性与血液ACE水平有明确关系，DD型ACE水平最高，ID次之，II最低。左室肥大患者中DD型频率明显增高。ACE抑制药的效应在ACE的II基因型中较DD强ACEIs临床药理学效应IIvsDD依那普利ACE活性降低IIDD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善IIDD卡托普利肾血流量增加和肾血管阻力降低IIDD咪达普利DBP降低IIDD福辛普利SBP和DBP降低IIDD基因或基因产物药物受多态性影响的效应钾通道（KCNE2）磺胺甲基异噁唑,甲氧苄氨嘧啶突变型：QT间期延长综合症花生四烯酸5脂氧合酶白细胞三烯抑制药1秒用力呼气容量(FEV1)I型血管紧张素受体AGTR1(A1166C)血管紧张素II受体拮抗药缺血性心脏病动脉对血管紧张素II的反应增强；高血压主动脉僵硬度增加血管紧张素原AGT(Met235/Thr)抗高血压药血压和左室心肌重量降低缓激肽B2受体ACE抑制药-58T／C的TT降压显著，易发生咳嗽影响药物效应的药物靶点基因多态性基因或基因产物药物受多态性影响的效应DA受体D2,D3,D4抗精神病(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效应(D2,D3,D4),抗精神病药引起的迟发性运动障碍(D3),抗精神病药引起的急性静坐不能(D3)凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕静脉血栓形成危险增加载脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀类，激素替代治疗,VitK影响胆固醇和载脂蛋白的降低胆固醇酯转运蛋白CETP(?1/?2)普伐他汀?1?1：普伐他汀延缓冠脉硬化进程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亚单位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制药抗血小板效应5-羟色胺转运体抗抑郁药(如氯米帕明、帕罗西汀、氟西汀5-羟色胺神经传递、抗抑郁效应影响药物效应的药物靶点基因多态性（续）第五节遗传药理学在临床药物治疗学中的意义一、根据病人基因型选择合适的药物基因导向性个体化用药好处：省时、省钱、疗效好毒副作用少药物治疗D药A药C药B药EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗NUCLEUSRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI（吉非替尼，厄洛替尼）mAb(Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥)增殖凋亡曲妥株单抗与HER2阳性的癌细胞结合，刺激机体免疫系统，使循环中的自然杀伤细胞和巨噬细胞对肿瘤的识别能力增强机体免疫系统的自然杀伤细胞和巨噬细胞曲妥株单抗还可拮抗生长因子对肿瘤细胞的调控，终止肿瘤细胞的生长和分化123654核赛汀(Herceptin)-人源化单抗

--------个体化药物HER2阳性癌细胞不用曲妥株单抗，癌细胞继续生长和分化核赛汀(Herceptin)-人源化单抗