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O药（Opdivo）的彪悍人生：免疫疗法pd-1抑制剂从研发到临床

Frombenchtobed，是从事药物研发的科学家挂在嘴边的一句话，bench寓意实验室

里长长的操作台，堆满各式各样的瓶瓶罐罐，bed则是医院里患者住院的病床，人来人

往，忙忙碌碌，承载着生命的期许。让一款诞生于实验室的概念和不起眼的分子变成可以

用于临床治疗的药物，悬壶济世，这段历程需要10年、20年或者更长。比如著名的青霉

素，1928年，弗莱明（AlexanderFleming）在实验室培养皿中发现青霉素，1939年，将

菌种提供给准备系统研究青霉素的英国病理学家弗洛里（HowardWalterFlorey）和生物

化学家钱恩（ChainErnstBoris），1942年，美国制药企业开始大批量生产，1943年应

用于二战欧洲战场，挽救无数士兵的生命。1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉

素及其临床效用”而共享诺贝尔生理学或医学奖。可以说青霉素从实验室到临床应用用了

14年时间。我们再来看另外一个例子，1998年AndrewFir和CraigC.Mello发现了

RNA干扰现象，并于2006年共享诺贝尔生理学或医学奖，2018年FDA批准第一个RNAi药

物用于临床治疗，RNAi从实验室到临床应用，用了20年的时间。至此，您可以计算PD-1

抑制剂用了多少年？1992年发现PD-1基因，2014年PD-1抑制剂nivolumab获得日本厚生

省批准用于治疗恶性黑色素瘤，从bench到bed用了22年。那让我们一起，用2位重要

人物，3家制药企业，展现PD-1抑制剂（nivolumab）22年不平凡的历程。

PD-1基因发现阶段

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PD-1基因的研究成果1992年首次发表

PD-1基因由日本京都大学本庶佑（HonjoTasuku）教授团队于1992年通过消减杂交

技术首次发现，表明PD-1基因是免疫球蛋白超家族中的新基因，该基因的活化可能参与经

典的程序性细胞死亡，并认为PD-1基因是细胞死亡的诱导者。研究结果发表于1992年的

EMBOJourna第11卷。

本庶佑（HonjoTasuku）教授现任京都大学客座教授，日本学士院会员，美国国家科

学院外籍院士。从1996年到2016年期间，小野制药与本庶佑教授共同申报了8项关于

PD-1、PD-L1或PD-L2的专利，成为8项专利的共同拥有者。2014年本庶佑教授在台湾获

得唐奖接受采访时，分享了1992年首次发现PD-1基因与nivolumab的批准上市的经历，

说到PD-1基因是当时他的一名研究生Dr.YasumasaIshida发现的，起初并没有想到PD-

1抑制剂会成为治疗肿瘤的药物。直到2002年发现PD-L1表达于多个肿瘤时，预测阻断

PD-1通路可能是肿瘤治疗的一个方向。坚定了继续研发的免疫通路抗肿瘤药物的信心，最

终于2014年4月把PD-1抑制剂（nivolumab）变成了可用于临床治疗的药物。

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本庶佑（HonjoTasuku）教授图片来自

EMBOJournal是EuropeanMolecularBiologyOrganization(EMBO)欧洲分子生物学

组织（EMBO）的会刊，专注分子生物学研究成果发表，有31年历史，SCI影响因子（2017

impactfactor）10.557分，相当于cancerresearc和clinicalcancerresearc的水

平。本庶佑教授关于PD-1基因的成果，首次发表并不是出现在Nature和Science这样顶

级期刊，而是出现在EMBOJournal这样SCI10分左右