癌基因肿瘤抑制基因与生长因子.ppt

第30页，共75页，星期日，2025年，2月5日原癌基因BRAF所编码的蛋白质属于丝/苏氨酸激酶，是MAPK信号通路的重要组成分子，在调控细胞增殖、分化等方面发挥重要作用。四、癌基因表达产物促进肿瘤发生发展约60%的黑素瘤中BRAF发生突变，其第600位氨基酸从缬氨酸突变为谷氨酸（V600E）最为常见，导致B-Raf的持续激活。（一）BRAF例如：第31页，共75页，星期日，2025年，2月5日HER2是表皮生长因子受体家族成员，具有蛋白酪氨酸激酶活性，能激活下游信号通路，从而促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。在30%的乳腺癌中HER2基因发生扩增或者过度表达，其表达水平与治疗后复发率和不良预后显著相关。（二）HER2例如：第32页，共75页，星期日，2025年，2月5日慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCR-ABL，编码的蛋白质Bcr-Abl具有持续活化的蛋白酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因组的不稳定性。在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有BCR-ABL融合基因的产生，在一些急性淋巴白血病患者中也有发现。（三）BCR-ABL例如：第33页，共75页，星期日，2025年，2月5日肿瘤抑制基因

tumorsuppressorgene第二节第34页，共75页，星期日，2025年，2月5日肿瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)肿瘤抑制基因的概念也称抗癌基因（anticancergene）或抑癌基因，是调节细胞正常生长和增殖的基因。当这些基因不能表达，或者当它们的产物失去活性时，细胞就会异常生长和增殖，最终导致细胞癌变。反之，若导入或激活它则可抑制细胞的恶性表型。第35页，共75页，星期日，2025年，2月5日早在20世纪20年代，T.Boveri就提出正常细胞中存在特异的抑制细胞增殖的因素，并假定与染色体有关。20世纪60年代，H.Harris开创了杂合细胞的致癌性研究A.Knudson在研究视网膜母细胞瘤（retinoblastoma，Rb）的流行病学中发现Rb基因一、肿瘤抑制基因的发现第36页，共75页，星期日，2025年，2月5日细胞杂交试验正常细胞肿瘤细胞非肿瘤型杂交细胞杂交融合肿瘤细胞1肿瘤细胞2杂交融合非肿瘤型杂交细胞正常细胞失去某些基因肿瘤细胞第37页，共75页，星期日，2025年，2月5日二、肿瘤抑制基因的功能名称染色体定位相关肿瘤编码产物及功能TP5317p13.1多种肿瘤转录因子p53，细胞周期负调节和DNA损伤后凋亡RB13q14.2Rb、骨肉瘤转录因子p105RbPTEN10q23.3胶质瘤、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌磷脂类信使的去磷酸化，抑制PI3K-Akt通路P169p21肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤p16蛋白，细胞周期检查点负调节P216p21前列腺癌抑制Cdk1、2、4和6APC5q22.2结肠癌、胃癌等G蛋白，细胞粘附与信号转导DCC18q21结肠癌表面糖蛋白（细胞黏附分子）NF17q12.2神经纤维瘤GTP酶激活剂NF222q12.2神经鞘膜瘤、脑膜瘤连接膜与细胞骨架的蛋白VHL3p25.3小细胞肺癌、宫颈癌、肾癌转录调节蛋白WT111p13肾母细胞瘤转录因子常见的某些肿瘤抑制基因及其功能第38页，共75页，星期日，2025年，2月5日?原癌基因表达产物的负调控分子?DNA修复酶?细胞周期抑制分子?促进细胞凋亡的分子抑癌基因表达产物的功能第39页，共75页，星期日，2025年，2月5日为什么Rb基因缺失后细胞会出现异常增殖？第40页，共75页，星期日，2025年，2月5日27个外显子26个内含子mRNA4.7kb,编码928个氨基酸105kDa的核内蛋白，产物定位于细胞核，含有病毒蛋白和细胞蛋白的结合位点及磷酸化位点位于染色体13q14三、肿瘤抑制基因失活促进肿瘤发生发展（一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）第41页，共75页，星期日，2025年，2月5日Rb基因产物的生物学活性调节细胞周期：控制G1和S期交界点与其磷酸化状态有关gatekeeperofthecellcycle第42页，共75页，星期日，2025年，2月5日G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白第43页，共75页，星期日，2025年，2月5日Rb磷酸化对细胞周期的影响第44页，共75页，