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肝细胞癌的脂质代谢重编程2025

代谢重编程是是恶性肿瘤的核心特征之一，肿瘤细胞代谢重编程涉及葡

萄糖代谢、脂代谢氨基酸代谢的显著改变，该过程重新界定了肿瘤细胞

代谢网络内营养物质的通量与流向，用以满足肿瘤细胞物质代谢能量代

谢，保证肿瘤细胞的存活与增殖，在不利条件下保持生存优势。这些代谢

改变为细胞提供核酸、蛋白质等大分子合成所需要的中间代谢物，对于肿

瘤的发生进展至关重要。越来越多的证据表明，肿瘤细胞代谢重编程不仅

导致癌细胞的快速增殖生存，还可分泌抑制性细胞因子等方式诱导肿瘤

浸润免疫细胞表型功能转变，最终塑造抑制性肿瘤免疫微环境，导致肿

瘤免疫逃逸治疗疗效不佳。近年来，随着代谢组学单细胞技术的发展,

研究者对肿瘤细胞代谢的理解不断深入，揭示了代谢重编程在肿瘤生物学

中的复杂作用。

肝细胞癌脂质代谢的重编程主要表现为异于正常组织细胞的脂肪酸的合

成(FAS)脂肪酸氧化(FAO)等脂代谢过程。FASFAO的调节通

常通过肝癌细胞对代谢酶的活性以及相关信号转导因子的调控实现。如何

通过靶向脂质代谢重编程中的关键调控因子达到治疗肝细胞癌的目的，目

前仍是转化医学研究的一大挑战。

1脂肪酸摄取与转运

肝癌细胞通过脂肪酸结合蛋白(FABP)、CD36及脂肪酸转运蛋白

(FATP)介导外源脂肪酸摄取。目前关于肝癌细胞对脂肪酸摄取存在争

议：部分研究认为肝癌依赖外源脂肪酸摄取维持能量需求。而另一些研究

指出其更倾向内源脂肪酸合成。这种分歧可能源于不同转运蛋白的功能异

质性。

CD36是一种在许多细胞类型中广泛表达的膜糖蛋白，在肝细胞癌中高

表达且为预后标志物，通过摄取长链脂肪酸促进脂质代谢重编程。敲除

CD36可显著降低肝癌细胞内磷脂、甘油三酯含量及脂肪酸合酶(FASN)、

乙酰辅酶A陵化酶1(ACC1)等脂代谢酶表达。其抑制剂硫代琥珀酰亚胺油

酸酯已在头颈鳞状细胞癌慢性淋巴细胞白血病中中显示抗肿瘤活性。

FABP家族包括在各种组织中丰富表达的多种蛋白，FABP1在肝细胞癌

组织中表达显著升高，通过VEGFR2/SRC/酪氨酸激酶FAK/cdc42

途径驱动肿瘤进展oFABP5过表达通过FABP5/HIFla轴诱导脂质积累,

促进肝癌增殖与转移。选择性FABP5抑制剂FABP5IN1已开发，但其

抗癌效果仍需临床前验证。

2脂肪酸合成

肝细胞癌通过异常激活脂肪酸合成通路驱动肿瘤进展，在一项最近的研

究中，对肝细胞癌的整体基因表达谱进行分析发现与脂肪酸合成相关的

基因显著上调。

ATP柠檬酸裂合酶(ACLY)将线粒体衍生的柠檬酸转化为乙酰辅酶A,

是脂肪酸从头合成的限速酶。在肝细胞癌中高表达且与索拉非尼耐药相关,

敲除ACLY可逆转耐药，其机制涉及kB激酶书介导的磷酸化调控。其抑

制剂如ETC1002SB204990在临床前模型中显示抗肝细胞癌活性。

XiangW等研究表明,ACLY具有肿瘤免疫调节作用,通过靶向抑制ACLY

或补充多不饱脂肪酸有望克服肿瘤免疫治疗耐药，提示代谢靶向与免疫

治疗联合治疗存在巨大潜力。

ACC1是脂肪酸合成的限速酶，将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A,

在肝细胞癌中显著上调。ACC1抑制剂SoraphenA通过抑制脂质合成

并增加脂肪酸氧化（FAO）诱导肝癌细胞凋亡。ND654是一种肝选择性

的ACC1ACC2异构酶抑制剂，与索拉非尼联用显著抑制肿瘤生长。

另一种ACC抑制剂MK4074虽降低了肝甘油三酯水平，但升高血清甘

油三酯水平，需要在其临床应用之前进行进一步的探索验证。

脂肪酸合成酶（FASN）在催化乙酰辅酶A丙二酸辅酶A生成棕桐酸

16C长链脂肪酸方面发挥着至关重要的作用，在肝细胞癌中高表达且

驱动肿瘤生长。多年来，一些针对FASN的抑制剂已进入临床应用，如奥

利司他通过代谢重编程逆转索拉非尼耐药。TVB2640是一种口服小分子

可逆FASN抑制剂，实体瘤临床试验中表现出良好抗肿瘤效