非甾体类抗炎药的药理与临床应用.ppt

***凡是能引起组织和细胞损伤的因子都能引起炎症，致炎因子可归纳为；Margination：着边，炎症初期白细胞附集于血管壁；rolling：旋转；adhesion：黏连；diapedesis：血细胞渗出；chemotaxis：趋药性；Phagocytosis：吞噬作用；killing：杀死****20世纪60年代的布洛芬、吲哚美辛，70年代的双氯酚酸、萘普生，80年代的萘丁美酮、吡罗昔康，90年代初的美络昔康、尼美舒利等相继推出。*NSAIDs是一类具有解热镇痛、且多数兼具抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用，主要用于炎症、发热和疼痛的对症治疗。**PG=前列腺素；TxA2＝血栓素A2；在炎症刺激因子和炎症介质的作用下，激活磷脂酶A2，使花生四烯酸(arachidonicacid,AA)通过环加氧酶或脂质加氧酶途径分别产生前列腺素(PG)和白细胞三烯(leudotriene,LT)，可引起炎症和启动凝血系统。环加氧酶途径可产生PGE2、PGD2、PGF2、PGI2和TxA2。TxA2主要由血小板产生，使血小板聚集和血管收缩。而PGI2主要由血管内细胞产生，可抑制血小板聚集和使血管扩张。前列腺素还能协同其他炎症介质增加血管通透性和化学趋化作用。PG还在炎症的发热和疼痛中起作用，PGF2使皮肤对疼痛刺激更为敏感，在感染过程中与细胞因子相互作用引起发热。PGD2是肥大细胞主要的PG类代谢产物，与PGF2和PGF2α协同作用引起血管扩张和促进水肿发生。*COX存在两种异构体，COX－1和COX－2*COX-1与COX-2都有一个发夹状(hairpinshaped)结构；弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的疏水性通道。在催化PG合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成PG结构中的五碳环，并转化为PGG2与PGH2COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。在通道另一侧的523位，COX-1是一个异亮氨酸残基，COX-2则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(sidepocket)。具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。COX-2的通道开口要比COX-1稍宽一些，通道的末段比COX-1更具有柔性。*********COX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正常功能，保持胃粘膜的完整性和稳定性COX-2是一个诱导酶，在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，COX-2可大量产生COX-1结构型参与血管舒张、血小板聚集、胃粘膜血流、胃粘液分泌及肾功能的调节；COX-2诱导型一般在正常组织较少表达，而在炎症部位呈诱导性表达，。COX存在两种异构体，COX－1和COX－2。COX－1在人体中广泛分布，维持细胞正常活性：保护胃肠粘膜维持肾功能维持血小板的功能COX－2是在组织损伤后由IL－1诱导产生的。只有少数几种类型的细胞能够产生。而选择性COX-2抑制剂在治疗剂量下，选择性抑制COX-2达到抗炎镇痛的目的,不影响前列腺素的胃肠道保护作用及血小板活性，避免了抑制COX-1导致的不良反应。*1PGE2和PGI2都具有较强烈的血管扩张作用，可降低外周血管阻力，故可使血压下降；还可提高血管通透性，加强缓激肽与组胺引起的水肿；2TXA2对血小板功能有多种生理作用，是当前血栓形成药物研究的重要对象。血栓素A2是血小板中AA的一种主要代谢产物，因其具有促进血小板聚集和诱发血栓形成的作用而得此名。3前列腺素E能舒张支气管平滑肌，降低通气阻力，治疗支气管哮喘收到较好效果。4PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产。5PGE1或PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎。PGE及PGF类对胃肠道平滑肌均可引起收缩。6肾脏：前列腺素可调节肾血流，维持水钠平衡。前列腺素合成受到抑制后可导致肾血管收缩，肾血流下降，肾小球滤过率减低，个别敏感者会造成肾衰。合并心力衰竭、低血容量或肝硬化者增加肾衰发生的危险性。/wiki/%E5%89%8D%E5%88%97%E8%85%BA%E7%B4%A0*

****引起发热可能原因包括：损伤、炎症、移植排斥反应、恶性肿瘤等细胞因子的增加（包括IL-1、IL-6、干扰素和肿瘤坏死因子等），而增加下丘脑及其附近脑室周围器官PGE2的合成。PGE2