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肝细胞癌的脂质代谢重编程2025

代谢重编程是是恶性肿瘤的核心特征之一，肿瘤细胞代谢重编程涉及葡萄糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢的显著改变，该过程重新界定了肿瘤细胞代谢网络内营养物质的通量与流向，用以满足肿瘤细胞物质代谢和能量代谢，保证肿瘤细胞的存活与增殖，在不利条件下保持生存优势。这些代谢改变为细胞提供核酸、蛋白质等大分子合成所需要的中间代谢物，对于肿瘤的发生和进展至关重要。越来越多的证据表明，肿瘤细胞代谢重编程不仅导致癌细胞的快速增殖和生存，还可分泌抑制性细胞因子等方式诱导肿瘤浸润免疫细胞表型和功能转变，最终塑造抑制性肿瘤免疫微环境，导致肿瘤免疫逃逸和治疗疗效不佳。近年来，随着代谢组学和单细胞技术的发展，研究者对肿瘤细胞代谢的理解不断深入，揭示了代谢重编程在肿瘤生物学中的复杂作用。

肝细胞癌脂质代谢的重编程主要表现为异于正常组织细胞的脂肪酸的合成(FAS)和脂肪酸氧化(FAO)等脂代谢过程。FAS和FAO的调节通常通过肝癌细胞对代谢酶的活性以及相关信号转导因子的调控实现。如何通过靶向脂质代谢重编程中的关键调控因子达到治疗肝细胞癌的目的，目前仍是转化医学研究的一大挑战。

1脂肪酸摄取与转运

肝癌细胞通过脂肪酸结合蛋白(FABP)、CD36及脂肪酸转运蛋白

(FATP)介导外源脂肪酸摄取。目前关于肝癌细胞对脂肪酸摄取存在争议：部分研究认为肝癌依赖外源脂肪酸摄取维持能量需求。而另一些研究

指出其更倾向内源脂肪酸合成。这种分歧可能源于不同转运蛋白的功能异

质性。

CD36是一种在许多细胞类型中广泛表达的膜糖蛋白，在肝细胞癌中高表达且为预后标志物，通过摄取长链脂肪酸促进脂质代谢重编程。敲除

CD36可显著降低肝癌细胞内磷脂、甘油三酯含量及脂肪酸合酶(FASN)、乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)等脂代谢酶表达。其抑制剂硫代琥珀酰亚胺油

酸酯已在头颈鳞状细胞癌和慢性淋巴细胞白血病中中显示抗肿瘤活性。

FABP家族包括在各种组织中丰富表达的多种蛋白，FABP1在肝细胞癌组织中表达显著升高，通过VEGFR2/SRC/酪氨酸激酶和FAK/cdc42途径驱动肿瘤进展。FABP5过表达通过FABP5/HIF-1a轴诱导脂质积累，促进肝癌增殖与转移。选择性FABP5抑制剂FABP5-IN-1已开发，但其抗癌效果仍需临床前验证。

2脂肪酸合成

肝细胞癌通过异常激活脂肪酸合成通路驱动肿瘤进展，在一项最近的研究中，对肝细胞癌的整体基因表达谱进行分析发现与脂肪酸合成相关的基因显著上调。

ATP柠檬酸裂合酶(ACLY)将线粒体衍生的柠檬酸转化为乙酰辅酶A,是脂肪酸从头合成的限速酶。在肝细胞癌中高表达且与索拉非尼耐药相关，敲除ACLY可逆转耐药，其机制涉及kB激酶-β介导的磷酸化调控。其抑制剂如ETC1002和SB-204990在临床前模型中显示抗肝细胞癌活性。XiangW等研究表明，ACLY具有肿瘤免疫调节作用，通过靶向抑制ACLY

或补充多不饱和脂肪酸有望克服肿瘤免疫治疗耐药，提示代谢靶向与免疫治疗联合治疗存在巨大潜力。

ACC1是脂肪酸合成的限速酶，将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A,在肝细胞癌中显著上调。ACC1抑制剂SoraphenA通过抑制脂质合成并增加脂肪酸氧化(FAO)诱导肝癌细胞凋亡。ND-654是一种肝选择性的ACC1和ACC2异构酶抑制剂，与索拉非尼联用显著抑制肿瘤生长。

另一种ACC抑制剂MK-4074虽降低了肝甘油三酯水平，但升高血清甘油三酯水平，需要在其临床应用之前进行进一步的探索和验证。

脂肪酸合成酶(FASN)在催化乙酰辅酶A和丙二酸辅酶A生成棕榈酸和16-C长链脂肪酸方面发挥着至关重要的作用，在肝细胞癌中高表达且驱动肿瘤生长。多年来，一些针对FASN的抑制剂已进入临床应用，如奥利司他通过代谢重编程逆转索拉非尼耐药。TVB-2640是一种口服小分子可逆FASN抑制剂，实体瘤临床试验中表现出良好抗肿瘤效果

(NCTO2223247)。此外，多种临床前FASN抑制剂如浅蓝菌素

(Cerulenin),通过阻断脂肪酸合成与5-脂氧合酶之间的正反馈环路，以及Fasnall和GSK2194069亦展示抗癌潜力。总体而言，FASN在肝细胞癌中是一个重要的治疗靶点，目前在临床和临床前阶段进行的各种FASN抑制剂的研究对于增强肝细胞癌治疗策略具有潜在的价值。

3胆固醇