药研发非临床毒理学评价.pptVIP

执行GLP具体问题具体分析随机、对照、重复基本原则:获得尽量多信息前提下，使用尽量少动物啮齿类---小鼠或大鼠非啮齿类---犬或猴二种动物(啮齿类及非啮齿类)小鼠18-22g;大鼠120-150g;犬用成年犬初始体重不应超过或低于平均体重的20%♀♂各半动物:急性毒性试验工艺稳定、符合临床用质量标准标明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，附质检报告辅料、溶剂、试剂等应标明批号、规格和生产厂家，符合试验要求?受试物:1例如：原料药临床拟用剂型复方制剂：复方+拆方(增毒？新毒？)易降解：含降解产物量最高的受试物进行急毒试验，并与临床样品的急毒试验结果比较2急性毒性试验临床拟用途径+原型药物较完全进入循环途径（如静脉注射）啮齿类ig给药前应禁食12h，不禁水给药剂量：未见毒性量?严重毒性量设空白和/或溶媒（辅料）对照小动物4-6个剂量组,组距0.65-0.85,求LD50大动物可用50%等量递升法(近似致死剂量法),求出ALD和MTD，不必达到致死量给药途径：剂量和分组急性毒性试验急性毒性试验给药容积：不等浓度等容量给药动物给药途径给药量小鼠ig0.2-1.0ml/10giv、ip、sc0.1-0.5ml/10g大鼠ig1.0-2.0ml/100giv、ip、sc0.5-1.0ml/100g静脉注射(iv)；腹腔注射(ip)；口服(po)；皮下注射(sc)；灌胃(ig)药后4h内详观,后每天上下午各一,观察≥14d01记录毒性反应、死亡情况,中毒症状、发生时间、持续时间、严重程度、恢复期及动物最短、最长死亡时间02其它指标：一般指标、体重变化等03急性毒性试验观察指标及时间急性毒性试验急性毒性研究的一般观察和指征观察可能涉及的器官、组织、系统Ⅰ.鼻孔呼吸阻塞，呼吸频率和深度改变，体表颜色改变CNS，感官，神经肌肉等Ⅱ.运动功能：运动频率和特点的改变CNS，感官，神经肌肉等Ⅲ.惊厥(抽搐)：随意肌明显的无意识收缩或惊厥性收缩CNS,呼吸衰竭,神经肌肉,自主神经Ⅳ.反射感官，神经肌肉Ⅴ.眼检指征自主神经；出血，感染Ⅵ.心血管指征自主神经,CNS,心输出量降低等Ⅶ.唾液分泌自主神经Ⅷ.竖毛自主神经Ⅸ.痛觉丧失感官，CNSⅩ.肌张力自主神经等Ⅺ.胃肠指征自主神经，胃肠动力等Ⅻ.皮肤刺激性，炎症，过敏等急性毒性试验结果处理：实验资料用Bliss法计算LD50。必要时求不同性别LD50剂量－反应、时间－反应关系反应可能涉及组织、器官或系统肉眼病变和组织病检，初步判断毒性靶器官病检报告应附：病检者签名+单位盖章+病理照片确定NOAEL、MTD、ALDetc，初步判断受试物的安全范围急性毒性试验综合评价判断反应与药物作用相关性：时间、发生率、剂量-反应关系动物种属及背景数据病理学检查结果同类药物特点安全范围、毒性严重程度及可恢复性毒性作用靶器官毒性可能涉及部位大体解剖和组织病理学检查结果第一阶段1两种品系、35天染毒、毒性量效曲线，推荐临床使用途径；2器官毒性试验、死亡情况、体重变化、血液学、临床生化学、组织学检查；3致突变活性第二阶段筛选；4生殖毒性试验；5受试动物的药代动力学研究；6行为试验；7协同、增效、拮抗作用。8长期毒性试验新药临床前毒理学评价广州蓝韵医药研究有限公司对外研发技术部专题讲座之主要内容定义任务及目的毒性作用类别相关测定数据新药临床前毒理学STEP1STEP2STEP3STEP4毒理学：是研究毒性物质对机体的有害作用及其发生、机制、结果以及危害因素的科学。主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对机体的急性危害或致死作用现代毒理学：研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。药物毒理学：是研究药物对生命有机体有害作用的科学，用于新药临床前安全性评价、临床试验及临床合理用药。毒理学定义23%Option1药物毒理学的任务：药物毒理学的基本目的：?认识并掌握药物的毒性作用，为临床安全用药提供科学依据；?以在用药过程中避免或减轻这些有毒作用的发生。包括临床毒理学、新药临床试验、药物流行病学研究的任务。30%Option2任务及目的药物不良反应（adversereaction)：凡是不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应统称为药物不良反应。包括：副反应