临床氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑等三唑类药物区别及临床选择.doc

临床氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑等三唑类药物区别及选择要点

三唑类药物抗菌谱比较

三唑类抗真菌药物主要通过抑制真菌细胞膜上的C14-α-羊毛固醇去甲基化酶，阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇，引起毒性产物14-α-甲基固醇蓄积，导致真菌细胞膜通透性增加和生长繁殖阻断。三唑类药物几乎对所有的念珠菌（氟康唑对耳念珠菌、光滑、克柔天然耐药）及隐球菌、曲霉菌（氟康唑除外）非常敏感。泊沙康唑和艾沙康唑对毛霉菌具有优良的抗菌活性，伊曲康唑和伏立康唑对马尔尼菲蓝状菌抗菌效果较好。并且三唑类对双向真菌也有良好的抗真菌活性。

0：无活性；±：活性不确定；+：有活性；++：强活性

三唑类药物药动学参数比较

除伊曲康唑和泊沙康唑口服生物利用度相对较低外，其它3种唑类的口服生物利用度均达90%以上，泊沙康唑与高脂饮食同服生物利用度可达87%。氟康唑蛋白结合率最低，其次是伏立康唑。另外3种唑类蛋白结合率均接近100%。氟康唑表观分布容积只有0.7L/kg，能渗透至各体液当中，而其余4种表观分布容积较大，血液中分布少，但广泛分布于组织中。氟康唑和伏立康唑的脑脊液透过率较高，可用于中枢神经系统真菌感染的治疗。其余3种脑脊液透过率极差。所有三唑类均通过肝酶代谢，氟康唑几乎以原型从尿液排泄，可用于尿路感染，其它4种部分通过尿液、粪便排出?。伏立康唑半衰期较短，需一天两次给药，其余4种半衰期较长，可实现一天一次给药。

表2三唑类药物的药动学特点

三唑类药物药物相互作用

5种三唑类药物都是CYP3A4酶系统的重要抑制剂，当三唑类药物开始和停用时，需要对潜在相互作用进行评估。与伊曲康唑、泊沙康唑和伏立康唑相比，氟康唑和伊曲康唑是一种相对温和的CYP3A4抑制剂，而伏立康唑最容易发生相互作用，因为它对CYP2C8/9和CYP2C19有额外的抑制作用。艾沙康唑、伊曲康唑和伏立康唑也是CYP3A4的底物。因此，一些重要的CYP酶诱导剂，如利福平、利托那韦、卡马西平、苯巴比妥等，会显著减少三唑类药物暴露?。即使泊沙康唑不通过CYP酶系统代谢，而是通过其他肝脏途径代谢，也与利福平显示出显著相互作用。三唑类药物与西罗莫司、特非那定、阿司咪唑、西沙比利、奎尼丁、匹莫齐特等CYP3A4酶底物及麦角生物碱连用可以升高上述合用药物的浓度。因此，药物相互作用可能对某些患者安全有效使用三唑类构成严峻挑战。临床使用三唑类必须警惕潜在药物相互作用造成严重不良反应的风险。

表3三唑类药物的CYP和P-糖蛋白抑制剂和底物

-：无；+：弱；++：中度；+++：强

三唑类药物指南共识推荐及临床应用

对三唑类抗真菌药物都有不同程度的推荐，临床可以依据不同推荐程度和疾病状态选择合适的三唑类药物。

表4三唑类药物在权威指南/共识中的推荐

三唑类药物有其独特的毒副作用，特别是在长期治疗中。伏立康唑与两性霉素B脱氧胆酸盐比较，44.8%接受伏立康唑治疗的患者出现短暂的视觉障碍，6.6%出现幻觉或意识模糊，8.2%出现皮肤反应。三唑类均存在肝毒性，与伏立康唑相比，艾沙康唑的肝毒性发生率较低。伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑（艾沙康唑引起QT间期缩短）可能增加具有高危因素的患者发生尖端扭转型室性心动过速的风险，如长QT综合征或同时使用其他QT延长剂，如多非利特或索他洛尔。另外，长期使用三唑类会引起周围神经病变。此外，伏立康唑还与光敏性和光毒性有关，患者长期使用可能发展为皮肤癌。长期使用伏立康唑的另一个潜在并发症是骨膜炎的发展，而泊沙康唑还可能与假性醛固酮增多症有关，表现为高血压、低钾血症和碱中毒。三唑类无明显肾毒性，对于肾功能损伤患者，除氟康唑需调整剂量外，其余4种均无需调整剂量，但可能需要调整剂型，如伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑的静脉制剂因含有环糊精，建议肾功能不全患者选用口服制剂。因此，临床使用中需要了解三唑类毒副作用，规避药物不良反应，同时开展治疗药物监测。指南推荐伏立康唑治疗目标谷浓度0.5～5mg/L[18]，伊曲康唑治疗目标谷浓度1～5mg/L，泊沙康唑预防目标谷浓度≥0.5mg/L、治疗目标谷浓度＞1mg/L?[19,20]。氟康唑、艾沙康唑无需常规开展治疗药物监测。