临床药理学教学资料临床药理学第四章.pptVIP

激动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动；01反向激动药对R的亲和力很高，与R结合后促使动态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减少；实际起了拮抗药的作用；02拮抗药则对R和R*的亲和力相同，能同等拮抗激动药和反向激动药的作用。03这类受体的三类配体物质在现有的β受体阻断药中有一部分实际上是完全的反向激动药，有的则表现出部分反向激动药的特性。近年有人认为，苯二氮草类的耐药性、依赖性与停药反应可能与苯二氮蕈受体向R方向移动有关。反向激动药的发现，既有理论意义，也有临床实践方面的重要性。储备受体与沉默受体经典的占领学说，激动药占领的受体数目与其效应强度成正比。但后来发现，有时情况较此为复杂。已证明，有的激动药结合受体后激发的生理效应(称为受体后效应)的某一步骤是有最大限速的。在到达此最大限速值时所占领的受体数目往往不是受体总数的全部，而占领更多的受体并不能导致更强的效应。这表明受体总数是超过最大效应时需被占领的受体数的。多余的受体称为储备受体(sparereceptors)。因此，在因发生非可逆性结合或其它原因而丧失一部分受体时，并不总会立即影响最大效应。01进一步研究发现，内在活性不同的同类药物产生同等强度效应时所占领的受体的数目是并不相等的。02激动药占领的受体数必须达到阈值之后，才开始出现效应(作用)，也只有达到阈值之后被占领的受体数目增多时激动药效应(作用)随之增强的现象才能成立。01阈值以下的被占领受体被称为沉默受体(silentreceptor)。上述资料进一步完善了占领学说，也使药物的量效关系等“量”的规律更为复杂。02受体特异性的相对性如各种酶与其底物之间的反应的特异性并不特别严格一样，受体和其配体的结构互补性关系也并不十分严格。受体特异性是相对的有些受体各有不同的亚型(如肾上腺素受体)，除去有针对该受体各亚型的选择性激动药和(或)拮抗药之外，也有一些能同时作用于该受体各亚型的无选择性的药物。有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起效应。有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。受体特异性的相对性使得许多药物除有治疗所需的作用外，同时可能出现副作用甚至毒性。为了防止或减轻临床用药时的副作用，除开发作用选择性更强的药物外，可以在副作用的机制水平或症状水平采用有针对性的联合用药，也可以在用药剂量上巧作安排。01历史上曾用来说明受体与配体的特异性的锁与钥匙的概念已为科学的发展所修正。受体的数目(或密度)可因其配体的存在与否或其它因素的影响而发生调节变化。02受体的调节01向下调节(下调，downregulation)：受体激动药的浓度增高时，受体的数目会适度减少02向上调节(上调，upregulation)：激动药的浓度低于正常，或者受体被拮抗药阻断或因其它原因被抑制时，受体的数目会适度增多受体与激动药结合的亲和力及激发反应的能力也可因受体分子结构、构型的修饰(如被磷酸化或脱磷酸化)、细胞膜流动性改变或G蛋白的变化等因素的影响而发生调节性改变。当受体对激动药的敏感性增高(增敏)时，也能引起受体下调，而敏感性减低(减敏)时也能引起受体上调。足以引发受体调节变化的因素当不在少数。必须随时关注科学在这些方面的发展，并在实际用药过程中注意观察和考虑。12上述受体调节可以是该受体本身的配体所引发(叫做同种调节)，也可能是其它受体的配体所引发(叫做异种调节)。临床用药过程中病人病情千差万别，同时应用的其它药物也各不相同，足以引起受体调节变化的因素当不在少数。必须注意随时关注科学在这方面发展，并在实际用药过程中注意观察和考虑。受体学说不仅理论性强，在临床用药中也有重要实用价值。以下只就几个问题加以讨论。01与受体异常相关的疾病受体的调节变化对药效学的影响内源性配体对药效学的影响正确联合用药病人整体功能状态的重要性0203040506受体学说与临床用药文献中所载各种药物的作用及其强度、时间等资料都是根据实验室或临床研究结果的数据统计所得的均数或其它综合值。01众所周知，医学研究中许多事物现象都呈正态分布。药物作用也不例外，在个体上的表现必然会有差异。02其次，任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果这些条件有了改变，则个体差异就会更为明显。03第四节影响药物作用的因素在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素，研究用药的个体化(individualization)，才能得到良好效果。本节将能影响药物作用的主要因素分为药物、机体状态和环境条件等三个方面略加讨论。剂量问题