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基于片断的药物设计Fragment-baseddrugdiscovery郭宗儒2009-10-16对靶标认识水平不同的药物分子设计FromLeachAR,HannMM,BurrowsJNetal.Fragmentscreening:anintroduction.Mol.BioSyst.,2006,2:429-446苗头和先导物的发现途径天然活性物质基于结构的分子设计随机筛选虚拟筛选1以靶标为核心的新药研发，切入点是用体外方法评价活性活性。2苗头化合物(hit)多以活性强度为衡量标准。hit-to-lead和先导物优化，大都加入或变换基团，以增加与靶标结合的机会和强度。3一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结合的原子或基团(即药效团)。4高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的结构变换的余地小，导致投入-产出比低。问题的出现高通量筛选的不足发现苗头的概率很低。理论计算，含有30个C、N、O、S原子的化合物有1060种，而高通量筛选的化合物数即使以百万计(106)，筛选也只占很少部分。化合物分子量比较大，亲脂性强，优化成药的难度大。组合化学库尤甚。分子量160的含上述院子化合物数为107，筛选的分子为103~104个。发现苗头的几率高。公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相同，易有知识产权之纠葛。3214片断及其特征CongreveMetal.DrugDiscovToday.2003,8:876。片断是比类药分子小的化合物，分子量或非氢原子数低于类药性化合物。1化学结构比类药分子简单。2片断应易溶于水，因需要高浓度试液方呈现与靶标的结合信号。3结构上有可以延伸的位置、原子或基团。4没有化学活泼的反应基团。5由苗头物发展成先导物的性质变化参数苗头物均值先导物均值增量分子量174.1382.8207.7氢键给体1.71.70氢键接受体2.95.62.7非氢原子数12.828.515.7增量大由先导物发展成药物的性质变化参数先导物均值成药后均值增量分子量272.0314.042.0氢键给体0.80.80氢键接受体2.22.50.3ClogP1.92.40.5非氢原子数19223增量小FBDD的背景1Andrews分析了200个药物和抑制剂的结合常数与结构的关系，得出了10个常见功能基和原子对结合能的贡献均值。带电荷基团极性基团非极性基团功能基N+PO2-4－CO2－COOH卤素NO,S醚C(sp3)C(sp2)结合能*11.510.08.23.42.51.31.21.10.80.7带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极性基团又强于非极性基团。AndrewsPetal.Med.Chem.1984,27,1648*kcal/molKuntz等分析了150个含有1~67个原子构成的离子或化合物与受体的结合常数，按照下式计算了结合常数与系统自由能变化的关系，进而推定出每个原子对结合的贡献。ΔΔG结合=ΔΔG复合物－ΔΔG参比态=－RTlnK当非氢原子数在15个以内，结合能随原子数的增加而线性增高，平均每个原子的贡献为1.5kcal/mol；超过15个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化，这种现象归因为非热力学因素。Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础。010302FB