阿奇霉素（一）亚微乳;稳定性;药物动力学;生物利用度.docx

沈阳药科大学硕士学位论文摘要

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摘要

阿奇霉素(AZI)是一种大环内酯类广谱抗生素，对各种葡萄球菌、链球菌、杆菌、支原体、衣原体均敏感，对多种致病菌所致的结膜感染均有效，已经被世界卫生组织列入到防治沙眼性结膜炎等眼部感染性疾病的重点药物。为了发挥阿奇霉素在眼部感染疾病治疗中的优势，并且克服传统眼部药物剂型存在的生物利用度低等问题，本研究的目的是制备并且评价一种理化性质稳定的阿奇霉素眼部给药新剂型——阿奇霉素亚微乳滴眼液(AZIE)。

本研究建立了一种利用离子对试剂(庚烷磺酸钠)测定阿奇霉素含量的高效液相色谱法，经方法学验证符合要求。研究显示阿奇霉素的溶解度、稳定性和表观油水分配系数与介质pH值变化紧密相关。阿奇霉素的溶解度随着pH值的增大而减小，油水分配系数随着pH值的增大而增大，阿奇霉素在pH6.0~6.5范围内相对稳定。阿奇霉素在大豆油、红花油、蓖麻油等长链油中的溶解度均低于5mgg1,而在中链油(MCT)中的溶解度约为21.805mg·g1。因此，我们选择中链油(MCT)作为制备阿奇霉素亚微乳滴眼液的油相。

本研究采用高压均质法制备阿奇霉素亚微乳滴眼液，通过处方工艺的考察，确定阿奇霉素亚微乳滴眼液的最终处方和制备工艺为：将Tween800.4%、F680.4%、EL-400.3%、甘油2.2%、EDTA-2Na0.05%、苯扎溴铵0.003%加至适量注射用水中，至磁力搅拌器中70℃加热搅拌使溶解，制得水相；将VE0.05%加至MCT8.5%中，75℃加热搅拌混匀，得油相；将阿奇霉素1%、大豆磷脂1.8%和硬脂胺0.3%在75℃加热搅拌下溶于适量无水乙醇中，并与上述油相混合，75℃氮气流下挥干乙醇，得到澄清的含药油相；在高速分散均质机搅拌下(10,000rpm),将含药油相加入至水相中，继续搅拌约5分钟，制得初乳；将初乳以0.1mol-L1氢氧化钠或0.1molL1盐酸溶液调节pH值至7.0左右，用注射用水定容至全量，冷却至30℃左右，转移至高压均质机中，以70Mpa压力均质8次，将产品装瓶，封口即得。

以上方法所制得的阿奇霉素亚微乳滴眼液三批样品的理化性质测定显示其平均粒径188.6±67.517nm,ζ-电位24.40mV,含量101.8%,包封率90.1%。振摇及冻融稳定性试验结果表明阿奇霉素亚微乳滴眼液具有良好的振摇稳定性和聚结稳定性，适用于工业化生产和运输。阿奇霉素亚微乳滴眼液与溶液剂的对比实验结果表明亚微乳剂的粘度、表面张力以及化学稳定性等理化性质均比溶液剂(AZIS)具有更突出的优势。本品经25±2℃加速试验6个月和6±2℃条件下长期留样6个月试验考察，各项理化性质没有显著变化，都在合格范围内，说明该制剂理化性质稳定。

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本研究建立了UPLC/MS/MS法测定家兔泪液中阿奇霉素的方法。药物动力学研究结果表明阿奇霉素亚微乳剂和普通溶液剂在家兔泪液中的药动学行为相似，AUCo-t分别为(2461.583±885.257)和(1532.389±441.595)μg·mL1·h,Ti?分别为(3.898±1.325)和(2.388±0.815)h。说明阿奇霉素亚微乳滴眼液滴眼后在结膜囊内的滞留时间比溶液剂长，并且生物利用度有所提高。

关键词：阿奇霉素；亚微乳；稳定性；药物动力学；生物利用度

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Abstract

Azithromycin(AZI),knownasasyntheticmacrocycliclactoneantibiotic,iseffectiveinbacterialconjunctivitiscausedbyawiderangeofpathogenicbacteriumsuchasstaphylococcus,streptocossus,rod,mycoplasmaandchlamydia.Ithasbeenincludedinthefocusofdrugsto