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HPV感染后微环境在子宫颈癌发生发展中的研究进展

摘要

人乳头状瘤病毒（HPV）是一种常见的性传播病毒，尽管绝大多数HPV感染通常是一过性的，可被自然清除，但仍有10%~15%的患者持续感染并进展为相关病变。HPV感染后的角质形成细胞协同子宫颈-阴道局部微环境构建支持性感染后微环境（PIM），这是HPV持续感染和子宫颈病变恶性进展的关键因素。PIM由免疫细胞、宿主基质以及其衍生成分（包括趋化因子、细胞因子和代谢物等）构成。PIM从免疫抑制微环境、炎症和氧化应激、细胞外基质重塑、血管生成和代谢重编程5个方面促进HPV持续感染和子宫颈癌的发生发展。本文对PIM的成分、作用和潜在治疗靶点进行全面综述，以期对子宫颈癌防控提出新的思路。?

在我国，人乳头状瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）的总体流行率为21.66%?［?1?］?，面临着严峻的子宫颈癌疾病负担。HPV属于非包膜DNA病毒，其基因组是一段长约8000个碱基对、全封闭的双链环状DNA分子。HPV感染后的角质形成细胞与子宫颈-阴道局部微环境协同作用，构建支持性感染后微环境（post-infectionmicroenvironment，PIM）。PIM是维持HPV持续感染和子宫颈病变恶性进展的关键因素，深入了解PIM的成分、作用和潜在治疗靶点，有助于优化子宫颈癌的防控策略。

一、PIM的形成及成分

PIM的形成始于HPV病毒颗粒进入子宫颈复层鳞状上皮基底层的角质形成细胞，这一过程可由机械损伤、炎症、高温及辐射损伤引起?［?2?］?。HPV感染后的角质形成细胞与免疫细胞、宿主基质及其衍生成分（包括趋化因子、细胞因子和代谢物等）之间的相互协调作用促进PIM的形成。

（一）角质形成细胞

角质形成细胞具有Toll样受体（Toll-likereceptors，TLR）和维甲酸诱导型基因Ⅰ受体（retinoicacid-induciblegeneⅠ，RIG-Ⅰ）等多种病原体识别受体，作为先天性免疫细胞发挥抗病毒作用?［?3?］?。然而，HPV干扰角质形成细胞中的多种信号通路，逃避上皮细胞的免疫监视。HPV进入角质形成细胞的细胞核后，表达HPV早期癌蛋白E1和E2维持病毒基因组的低水平扩增，表达E5、E6和E7蛋白抑制角质形成细胞的先天性免疫反应?［?4?］?。HPVE5蛋白限制细胞表面的主要组织相容性复合物（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）递呈的抗原库?［?5?］?。HPVE6和E7蛋白则通过诱导泛素C末端水解酶L1（ubiquitincarboxy-terminalhydrolaseL1，UCHL1）限制肿瘤坏死因子受体相关因子3（tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactors3，TRAF3）的激活，并抑制干扰素调节因子（interferonregulatorytranscriptionfactor，IRF）3二聚体的核转位，从而抑制干扰素表达?［?6?］?。HPV18型E7蛋白抑制环磷酸鸟苷-磷酸腺苷酸合成酶（cyclicGMP-AMPsynthase，cGAS）-干扰素基因刺激物（stimulatorofinterferongenes，STING）信号轴?［?7?］?。HPV16型E7蛋白抑制γ干扰素诱导的信号传导及转录激活蛋白1（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT1）的磷酸化，抑制IRF-1和转运体相关抗原处理亚基1（transporterassociatedwithantigenprocessing，TAP-1）的表达，降低角质形成细胞表面MHC-Ⅰ类抗原的递呈效率?［?8?］?。总之，这些通路通过改变角质形成细胞的特征、干扰免疫介质，促进PIM的形成。见?图1?。

（二）免疫细胞

1.抗原递呈细胞：抗原递呈细胞（antigen-presentingcell，APC）是PIM免疫细胞中的第一效应细胞，主要包括巨噬细胞、树突状细胞（dendriticcell，DC）、朗格汉斯细胞（Langerhanscell，LC）和B淋巴细胞等。当巨噬细胞进入PIM时，被富含血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、白细胞介素（interleukin，IL）6和IL-8的微环境极化为M1型，并参与CD4+T淋巴细胞的浸润?［?9?］?。随着子宫颈病变的进展，巨噬细胞演变为具有免疫抑制功能的M2型，抑制CD8+T淋巴细胞的功能，募集调节性T淋巴细胞和髓系抑制性细胞?［?10?］?。HPV减少角质