生物地球化学性疾病 (2).ppt

第五节与环境中硒水平有关的

生物地球化学性疾病

郑州大学公共卫生学院崔留欣第127页，共182页，星期日，2025年，2月5日一、硒在自然界的分布（一）地壳中的硒不同种类的岩石，硒含量有较大差异。火成岩和变质岩硒含量较低，沉积岩硒含量一般较高。第128页，共182页，星期日，2025年，2月5日五价砷能抑制α-甘油磷酸脱氢酶、细胞色素氧化酶，取代磷酰基(≡Ｐ＝Ｏ)，阻断肝细胞线粒体中的氧化磷酸化过程，从而抑制ATP的合成。五价砷和酶的结合物不稳定，能自行水解，使酶的活性恢复。四、毒作用机制第95页，共182页，星期日，2025年，2月5日酶活性降低能影响细胞氧化、还原过程，并能改变染色体结构和核分裂过程。砷对皮肤中酪氨酸酶的作用呈双相反应，小剂量砷蓄积可使其活性增强，从而产生大量的黑色素。随着机体砷蓄积量增大，黑色素细胞逐渐失去正常功能，黑色素产生减少，甚至完全消失，从而使皮肤表现出色素脱失。四、毒作用机制第96页，共182页，星期日，2025年，2月5日(二)导致细胞凋亡砷致细胞凋亡研究已经成为学科热点课题。砷导致细胞凋亡的机制，有以下几种解释。第97页，共182页，星期日，2025年，2月5日1.影响细胞凋亡调控基因的表达砷对调控细胞凋亡的许多基因都能发生作用，例如p53、c-myc、bcl-2、bcl-x、bax及bad等，其中砷对bcl-2基因表达的影响在细胞凋亡中尤显重要。(二)导致细胞凋亡第98页，共182页，星期日，2025年，2月5日2.改变端粒酶活性端粒酶活性调节与p53、bcl-2和c-myc等凋亡相关基因有关。当上述基因表达异常时，端粒酶活性发生变化，从而使细胞端粒水平发生变化；此时细胞稳定性降低，易发生凋亡。(二)导致细胞凋亡第99页，共182页，星期日，2025年，2月5日3.细胞内信号转导异常细胞凋亡是一系列高度调控的半胱氨酸蛋白酶级联反应事件的结果。caspase-3被证实处于该级联反应的下游，是凋亡反应的执行者。(二)导致细胞凋亡第100页，共182页，星期日，2025年，2月5日当砷进入细胞内与游离巯基结合后，可选择性地激活caspase家族成员。由于caspase-3酶活性增高，可改变细胞信号转导系统，从而诱发细胞凋亡。(二)导致细胞凋亡第101页，共182页，星期日，2025年，2月5日（三）砷的致癌机制迄今为止尚无复制出砷致癌瘤的动物模型，大多结果系体外实验研究报告，因此砷的致癌机制尚不十分清楚。第102页，共182页，星期日，2025年，2月5日1．DNA损伤砷可引起DNA单链断裂，其损伤程度与砷暴露之间具有明显剂量-反应关系和时间-效应关系。砷暴露还可影响DNA损伤修复。（三）砷的致癌机制第103页，共182页，星期日，2025年，2月5日2.基因表达异常砷可以通过多种机制影响基因表达水平，从而改变生物的遗传性状，加大诱发肿瘤的危险性。（三）砷的致癌机制第104页，共182页，星期日，2025年，2月5日3．DNA甲基化反应在砷的致癌机制研究中，DNA甲基化反应所导致的基因表达水平异常，作为一种表遗传学机制，越来越受到关注。（三）砷的致癌机制第105页，共182页，星期日，2025年，2月5日4．氧化应激与活性氧（ROS）的产生无机砷在体内通过氧化还原生成单甲基砷酸（MMA）和二甲基砷酸（DMA）。DMA与体内还原型谷胱甘肽发生反应，生成了二甲基次砷酸-谷胱甘肽螯合物。螯合物性质不稳定，可在GSH还原酶的催化下，被还原为二甲基砷气体；或者脱去GSH生成二甲基次砷酸。（三）砷的致癌机制第106页，共182页，星期日，2025年，2月5日二甲基砷气体和二甲基次砷酸均可与O氧分子发生反应，生成二甲基砷过氧化物自由基等活性氧（ROS）。一旦ROS生成，即可引起氧化应激并导致DNA损伤，从而启动砷的致癌作用，促进了砷性癌瘤的发生。（三）砷的致癌机制第107页，共182页，星期日，2025年，2月5日五、流行病学特征(一)病区类型和分布1.饮水型病区台湾最早报道饮水型地方性砷中毒。新疆奎屯地区发现井水砷含量较高。（新疆、内蒙、青海、甘肃、宁夏、山西等省区）第108页，共182页，星期日，2025年，2月5日2.燃煤污染型病区燃煤污