遗传毒理学损伤与修复.ppt

2、羟胺HA：

NH2OH也是一种特定诱发GCAT转换的诱变剂。能在胞嘧啶4位上的氨基氮上发生羟基化作用，产生N4羟基胞嘧啶，它能像T那样与A配对，产生GCAT转换。第23页，共55页，星期日，2025年，2月5日3、亚硝酸盐能使胞嘧啶（C）脱氨变成尿嘧啶（U），经过复制就可使DNA上的G-C变成A-T对，诱发GCAT；亚硝酸盐还能诱发腺嘌呤（A）脱氨基形成次黄嘌呤H，H能和C配对，诱发ATGC转换突变。亚硝酸盐可诱发两个方向上的转换。第24页，共55页，星期日，2025年，2月5日4、碱基类似物、修饰剂对DNA的损伤如:人工可以合成一些碱基类似物用作促突变剂或抗癌药物，如5-溴尿嘧啶（5-BU）、5-氟尿嘧啶（5-FU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）等。第25页，共55页，星期日，2025年，2月5日胸腺嘧啶类似物——5溴尿嘧啶（5-BU），由于胸腺嘧啶中5’CH3被Br取代会导致5BU变换异构体，使其碱基的配对能力发生变化。酮式烯醇式酮式腺嘌呤烯醇式鸟嘌呤第26页，共55页，星期日，2025年，2月5日转换突变AT——GCAAGGT5-BUT5-BUCCGC——ATGGAAC5-BUC5-BUTT掺入异构体复制突变掺入异构体复制突变第27页，共55页，星期日，2025年，2月5日1.4突变的后果根据基因突变对机体的影响，有以下几种情况：中性突变：变异后果轻微，对机体效应不明显。造成个体间的生物化学组成的遗传学差异，一般对机体无影响；如：ABO血型，HLA，同功酶等。有利于个体生存生育；如Hbs突变基因杂合子比正常纯合子对抗疟疾。产生遗传易感性；如：肿瘤易感性。引起遗传病。每个健康人均由5-6个有害突变。致死突变：造成死胎、自然流产、生后夭折。第28页，共55页，星期日，2025年，2月5日第二节DNA损伤的修复机制为了保证遗传信息的高度稳定性，生物细胞在进化过程中形成了一系列多步骤的修复机制。目前对DNA损伤和修复的研究还不多，仅限于辐射－生物反应方面。第29页，共55页，星期日，2025年，2月5日2.1DNA直接修复2.2错配修复2.3切除修复碱基切除修复(baseexcisionrepair,BER)核苷酸切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER)2.4SOS反应诱导的修复2.5重组修复第30页，共55页，星期日，2025年，2月5日2.1直接（回复）修复（directrepair）生物体内存在多种DNA损伤以后而并不需要切除碱基或核苷酸的机制，这种修复方式称为DNA的直接修复。直接修复即简单地把损伤的碱基回复到原来状态的修复，可分为以下几种：1.O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶直接修复通过从O6-甲基鸟嘌呤上把甲基直接转移到酶的半胱氨酸残基上来直接回复DNA的损伤。酶第31页，共55页，星期日，2025年，2月5日DNA甲基转移酶O6-甲基转移酶使O6-甲基化鸟嘌呤恢复成鸟嘌呤第32页，共55页，星期日，2025年，2月5日2.光解酶复活（photoreactivation）——光裂合酶（photolyase）酶学光复活过程是修复UV导致的环丁烷嘧啶二聚体的直接机制，这种修复具有高度的专一性。3.单链断裂修复DNA单链断裂是损伤的一种常见形式，可以通过DNA连接酶的重接而修复。第33页，共55页，星期日，2025年，2月5日光复活作用环丁烷嘧啶二聚体LightUV引起的光损伤嘧啶二聚体能被光裂合酶修复，该酶能在暗处和嘧啶二聚体结合，形成酶和DNA复合体，在光照条件下，复合体分解，使嘧啶二聚体分解为原先正常的碱基。第34页，共55页，星期日，2025年，2月5日2.2错配修复（Mismatchrepair)大肠杆菌中的DNA腺嘌呤甲基化（DAM）修复途径原核细胞内存在Dam甲基化酶，能使位于5’GATC序列中腺苷酸甲基化。复制后DNA在